Ácido valproico (VPA) para la lesión renal aguda (AKI) en pacientes con trasplante de hígado

La lesión por I/R sigue siendo un problema clínico importante durante el trasplante de hígado. Además del injerto hepático implantado que sufre una lesión I/R significativa debido al propio proceso de trasplante, otros órganos tales como los riñones muestran con frecuencia una lesión I/R significativa asociada con una morbilidad y mortalidad sustanciales. Entre los pacientes con trasplante de hígado, especialmente aquellos que han sufrido una pérdida de sangre significativa e hipotensión prolongada que requieren múltiples vasopresores, se informa que la tasa de lesión renal aguda (IRA) es >50%.

El VPA es un fármaco anticonvulsivo que fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en 1978. El VPA se desarrolló para su uso como monoterapia o terapia complementaria para el tratamiento de trastornos convulsivos, manía asociada con el trastorno bipolar y migraña. Están disponibles formulaciones orales e intravenosas (IV). Se ha demostrado que las dosis de hasta 60 miligramos (mg)/kilogramo (kg)/día durante un máximo de 14 días son seguras y eficaces. Más recientemente, un estudio ha demostrado que una dosis única de VPA intravenoso de hasta 140 mg/kg es segura en voluntarios sanos. VPA ha sido reconocido como un inhibidor de HDAC (HDACI) que ha demostrado reducir la respuesta inflamatoria y el estrés oxidativo en ratones sépticos, protegiendo así contra la lesión renal. Los mecanismos moleculares que confieren propiedades anticonvulsivas asociadas con el VPA no se han dilucidado claramente hasta la fecha, pero es probable que incluyan niveles crecientes de ácido γ-aminobutírico en el sistema nervioso central (SNC), reducción de la excitación mediada por N-metil-D-aspartato y bloqueo. de canales de calcio de tipo L y de sodio dependientes de voltaje. Más recientemente, VPA ha mostrado potencial HDACI, dirigido específicamente a proteínas HDAC de clase I (subclases Ia y Ib) y clase II (subclase IIa). Dado que el VPA modula múltiples vías involucradas en la LRA, teóricamente podría prevenir la disfunción renal y la inflamación inducida por la lesión por I/R.

El objetivo de este estudio es evaluar el efecto del VPA en la reducción de la lesión I/R relacionada con el daño orgánico en los riñones en pacientes trasplantados de hígado con hemorragia de moderada a grave. El objetivo principal es evaluar el efecto de VPA en la reducción de AKI en comparación con el placebo en pacientes con trasplante de hígado con hemorragia esperada de moderada a grave en riesgo de lesión por I/R. Los dos objetivos secundarios son: 1) Evaluar la farmacocinética (FC) perioperatoria de VPA en pacientes trasplantados de hígado con hemorragia de moderada a grave, y 2) Evaluar la seguridad de VPA administrado como infusión IV en pacientes trasplantados de hígado con hemorragia moderada a grave. a hemorragia grave con riesgo de lesión I/R.

Este es un estudio de fase 2, de dosis única, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo. Los sujetos serán aleatorizados en una proporción de 1:1 para recibir una dosis única de 140 mg/kg de VPA más el estándar de atención (SOC) o el placebo más SOC, administrado mediante infusión IV en el quirófano dentro de los 45 minutos posteriores a la inducción de la anestesia ( administración de hipnóticos). Se recopilarán evaluaciones clínicas como examen físico, signos vitales, electrocardiograma y resultados de laboratorio. AKI se utilizará para evaluar la eficacia de VPA. La lesión miocárdica y las mediciones de laboratorio (hematología, química, perfil de coagulación y análisis de orina) se utilizarán para controlar la seguridad de los sujetos. Medidas de resultado que incluyen la mortalidad hospitalaria, la duración de la estancia en la unidad de cuidados intensivos (UCI) y/o la unidad de cuidados intermedios (SDU), la duración de la estancia hospitalaria, el número de días con vida y sin ventilador (aVFD) y la incidencia de la terapia de reemplazo renal (TRR). ) también serán recogidos. Se recolectarán muestras de sangre para el análisis PK. El análisis farmacocinético correlacionará las exposiciones al fármaco del estudio con los perfiles de seguridad. Las muestras (plasma, células mononucleares de sangre periférica (PBMC) y orina) se almacenarán para futuros análisis relacionados con el estudio indeterminados, incluidos los estudios de farmacodinámica (PD) y de respuesta al VPA. Estos estudios pueden correlacionar los perfiles farmacocinéticos con los cambios moleculares relacionados con las propiedades beneficiosas del VPA.

Se reclutarán para el estudio pacientes masculinos y femeninos que no estén embarazadas ni amamantando con trasplante hepático de entre 18 y 80 años. Los pacientes serán aquellos programados para someterse a una cirugía de trasplante de hígado y se espera que requieran una transfusión de 3 o más unidades de producto de glóbulos rojos. Solo se inscribirán los pacientes que puedan dar su consentimiento o para quienes un representante legalmente autorizado (LAR) pueda dar su consentimiento. Aproximadamente 50 sujetos serán reclutados de cuatro importantes centros médicos para participar en este estudio.

Sobre la base de los datos del perfil de seguridad disponibles de los ensayos clínicos multidosis de VPA, la hoja de información de seguridad del producto, así como el estudio de fase 1 de VPA que evaluó la seguridad de dosis únicas ascendentes de VPA, se ha determinado que una dosis de 140 mg/kg es seguro y bien tolerado con reacciones adversas mínimas. Sin embargo, dado que los pacientes estudiados con la dosis de 140 mg/kg en el estudio de fase 1 estaban relativamente sanos en comparación con la población de pacientes propuesta en este estudio y pueden ocurrir Eventos Adversos (AA) no anticipados, el equipo del estudio monitoreará de cerca a todos los sujetos del estudio para EA a lo largo del estudio. Todos los EA se evaluarán en cuanto a duración, gravedad y relación con el fármaco del estudio, y se informarán en consecuencia.

Este estudio se monitoreará de acuerdo con el plan de monitoreo de datos y seguridad que detallará los diferentes niveles de monitoreo y las partes responsables. Un Comité de revisión de seguridad (SRC) revisará y controlará toda la información de seguridad y los datos de cumplimiento, así como el progreso general del estudio de forma regular. Un monitor médico (MM) con experiencia clínica y de investigación relevante supervisará el estudio clínico y proporcionará un seguimiento médico continuo. Los investigadores principales (PI) del sitio clínico serán responsables de garantizar que todos los EA que ocurran en los sujetos durante el período de informe de EA se gestionen y notifiquen de acuerdo con el protocolo, los requisitos del patrocinador y las reglamentaciones y políticas institucionales aplicables. Un Comité de Monitoreo de Datos (DMC) monitoreará la implementación y el progreso del estudio y revisará los datos finales y de seguridad acumulados por brazo de tratamiento para detectar evidencia de un beneficio o daño temprano significativo para los sujetos mientras el estudio está en progreso.

Como el propósito principal de este estudio es evaluar la seguridad de VPA en la población de estudio e investigar la señal de eficacia, este es un estudio de prueba de concepto (PoC). Debido a que es un estudio PoC en lugar de uno confirmatorio, se ha asumido que un tamaño de muestra total de 50 sujetos (25 en cada brazo de tratamiento) será suficiente para proporcionar evidencia clínica adecuada de seguridad y eficacia potencial, y para respaldar la decisión. preguntando si se justificaría un estudio pivotal confirmatorio de fase 3 más grande.

Se desarrollará un plan de análisis estadístico (SAP) que detalle los principios analíticos y las técnicas estadísticas que se emplearán para abordar los objetivos primarios y secundarios. Las características demográficas y de referencia relevantes se presentarán y resumirán de forma descriptiva por tratamiento para las poblaciones aleatorias, por intención de tratar modificada (mITT) y por protocolo (PP). El criterio principal de valoración de los estadios KDIGO se medirá en una escala ordinal como 0, 1, 2 o 3, donde 0 indica una función renal normal y los valores progresivamente más altos indican un empeoramiento de la función renal. Las mediciones de la escala ordinal se analizarán mediante el modelo de regresión logística ordinal de probabilidades proporcionales. Los estadios KDIGO serán la variable dependiente y el tratamiento farmacológico se utilizará como variable independiente. Se calculará la razón de probabilidades común en las etapas de KDIGO y su intervalo de confianza del 95 %. Los criterios de valoración binarios (p. ej., incidencia de LRA) se analizarán mediante la prueba exacta de Fisher o la regresión logística con el tratamiento como variable independiente. Se calculará el odds ratio y su intervalo de confianza al 95%. Los resultados continuos se analizarán mediante modelos de efectos perdidos con el tratamiento y el valor inicial del resultado (si corresponde) como variables independientes. Las variables categóricas no ordenadas con más de dos niveles de resultado se analizarán mediante una prueba de chi-cuadrado. Las variables categóricas ordenadas con más de dos niveles de resultado se analizarán de la misma manera que para el criterio principal de valoración. Los puntos finales de seguridad se analizarán y resumirán de forma descriptiva. Las variables categóricas se resumirán por recuento y porcentaje. Se pueden calcular las razones de probabilidad y los riesgos relativos para comparar el fármaco del estudio con el placebo en la incidencia de ciertos eventos de seguridad. Las variables continuas se resumirán por media, SD, mediana, mínimo y máximo. Las tablas de cambios se pueden usar para describir cambios en ciertos valores de laboratorio. El plan para el análisis PK es doble. Primero, se realizará un análisis no compartimental estándar para obtener descriptores de la exposición a VPA para explorar las posibles relaciones con el resultado primario, los resultados secundarios o cualquier efecto adverso observado. Se realizará un análisis farmacocinético poblacional para examinar y, tal vez, explicar las diferentes farmacocinéticas anticipadas de VPA en el ensayo. Específicamente, se espera que la baja unión de VPA a proteínas y la pérdida masiva de sangre afecten el aclaramiento de eliminación y, tal vez, el volumen de distribución de VPA. Caracterizar el grado en que se perturban los PK, así como la variabilidad de los parámetros en esta población, será importante para analizar la relación de la exposición al VPA con los resultados primarios y secundarios y determinar los efectos, si los hay, de los factores relacionados con la enfermedad o las condiciones perioperatorias para el PK de VPA.

No se realizarán análisis intermedios para este estudio. Este estudio no tiene una regla de interrupción formal basada en pruebas estadísticas. Consulte la Sección 3.9 para obtener más información sobre las reglas de parada. Los datos faltantes pueden ocurrir en estudios clínicos y pueden tener un impacto en los resultados de los análisis estadísticos. Se hará todo lo posible para garantizar que la cantidad de datos faltantes se mantenga al mínimo.