Kyselina valproová (VPA) pro akutní poškození ledvin (AKI) u pacientů po transplantaci jater

I/R poranění zůstává hlavním klinickým problémem během transplantace jater. Kromě toho, že implantovaný jaterní štěp trpí významným I/R poškozením v důsledku samotného transplantačního procesu, jiné orgány, jako jsou ledviny, často vykazují významné I/R poškození spojené se značnou morbiditou a mortalitou. U pacientů po transplantaci jater, zejména u těch, kteří utrpěli významnou ztrátu krve a prodlouženou hypotenzi vyžadující více vazopresorů, je míra akutního poškození ledvin (AKI) uváděna jako > 50 %.

VPA je antikonvulzivní lék, který byl schválen Food and Drug Administration (FDA) v roce 1978. VPA byla vyvinuta pro použití jako monoterapie nebo doplňková terapie pro léčbu záchvatových poruch, mánie spojené s bipolární poruchou a migrény. K dispozici jsou jak perorální, tak intravenózní (IV) formulace. Dávky až do 60 miligramů (mg)/kilogram (kg)/den po dobu až 14 dnů byly prokázány jako bezpečné a účinné. Nedávno studie prokázala, že jednorázová intravenózní dávka VPA až 140 mg/kg je u zdravých dobrovolníků bezpečná. VPA byla rozpoznána jako inhibitor HDAC (HDACI), u kterého bylo prokázáno, že snižuje zánětlivou reakci a oxidační stres u septických myší, čímž chrání před poškozením ledvin. Molekulární mechanismy propůjčující antikonvulzivní vlastnosti spojené s VPA nebyly dosud jasně objasněny, ale pravděpodobně zahrnují zvýšení hladin kyseliny y-aminomáselné v centrálním nervovém systému (CNS), snížení excitace zprostředkované N-methyl-D-aspartátem a blokádu sodíkových a vápníkových kanálů typu L. V poslední době VPA prokázala potenciál HDACI, specificky cílící na proteiny HDAC třídy I (podtřídy la a Ib) a třídy II (podtřída IIa). Vzhledem k tomu, že VPA moduluje více cest zapojených do AKI, teoreticky by mohla zabránit dysfunkci ledvin a zánětu, který je indukován poškozením I/R.

Cílem této studie je zhodnotit účinek VPA na snížení I/R poškození souvisejícího s orgánovým poškozením ledvin u pacientů po transplantaci jater se středně těžkým až těžkým krvácením. Primárním cílem je vyhodnotit účinek VPA na snížení AKI ve srovnání s placebem u pacientů po transplantaci jater s očekávaným středně těžkým až těžkým krvácením s rizikem I/R poškození. Dva sekundární cíle jsou: 1) Zhodnotit perioperační farmakokinetiku (PK) VPA u pacientů po transplantaci jater se středně těžkým až těžkým krvácením a 2) Zhodnotit bezpečnost VPA podávané jako IV infuze u pacientů po transplantaci jater se středně těžkým- k těžkému krvácení s rizikem I/R poranění.

Toto je fáze 2, jednodávková, multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie. Subjekty budou randomizovány v poměru 1:1, aby dostali jednorázovou dávku 140 mg/kg VPA plus standardní péče (SOC) nebo placebo plus SOC, podávanou intravenózní infuzí na operačním sále do 45 minut po navození anestezie ( podávání hypnotik). Budou shromažďována klinická hodnocení, jako je fyzikální vyšetření, vitální funkce, elektrokardiogram a laboratorní výsledky. AKI se použije k posouzení účinnosti VPA. Poranění myokardu a laboratorní měření (hematologie, chemie, koagulační profil a analýza moči) budou využívána ke sledování bezpečnosti subjektu. Měření výsledků včetně hospitalizační úmrtnosti, délky pobytu na jednotce intenzivní péče (JIP) a/nebo na oddělení (SDU), délce pobytu v nemocnici, počtu přeživších a bez ventilátoru (aVFD) a výskytu renální substituční terapie (RRT ) budou také shromažďovány. Budou odebrány vzorky krve pro PK analýzu. PK analýza bude korelovat expozice studovanému léku s bezpečnostními profily. Vzorky (plazma, mononukleární buňky periferní krve (PBMC) a moč) budou uchovávány pro budoucí neurčené analýzy související se studií, včetně farmakodynamických (PD) a studií citlivosti VPA. Tyto studie mohou korelovat profily PK s molekulárními změnami souvisejícími s prospěšnými vlastnostmi VPA.

Do studie budou vybráni mužští a netěhotní, nekojící pacienti po transplantaci jater ve věku 18 až 80 let. Pacienti budou ti, kteří mají podstoupit operaci transplantace jater a očekává se, že budou vyžadovat transfuzi 3 nebo více jednotek produktu červených krvinek. Zařazeni budou pouze pacienti, kteří mohou poskytnout souhlas nebo kterým může souhlas poskytnout zákonný zástupce (LAR). Pro účast v této studii bude vybráno přibližně 50 subjektů ze čtyř hlavních lékařských center.

Na základě dostupných údajů o bezpečnostním profilu z vícedávkových klinických studií VPA, bezpečnostního listu produktu a také studie VPA fáze 1, která hodnotila bezpečnost jednotlivých vzestupných dávek VPA, bylo stanoveno, že dávka 140 mg/kg je bezpečný a dobře tolerovaný s minimálními nežádoucími účinky. Avšak vzhledem k tomu, že pacienti studovaní při dávce 140 mg/kg ve studii fáze 1 byli relativně zdraví ve srovnání s navrhovanou populací pacientů v této studii a mohou se vyskytnout neočekávané nežádoucí příhody (AE), bude studijní tým pečlivě sledovat všechny subjekty studie. AE v průběhu studie. Všechny AE budou hodnoceny z hlediska trvání, závažnosti, závažnosti a vztahu ke studovanému léčivu a podle toho budou hlášeny.

Tato studie bude monitorována podle plánu monitorování údajů a bezpečnosti, který nastíní různé úrovně monitorování a odpovědné strany. Komise pro kontrolu bezpečnosti (SRC) bude pravidelně přezkoumávat a monitorovat všechny bezpečnostní informace a údaje o shodě, jakož i celkový pokrok studie. Lékařský monitor (MM) s příslušnými klinickými a výzkumnými odbornými znalostmi bude dohlížet na klinickou studii a poskytovat průběžné lékařské sledování. Hlavní zkoušející (PI) klinického pracoviště budou zodpovědní za zajištění toho, že všechny nežádoucí účinky, které se vyskytnou u subjektů během období hlášení nežádoucích účinků, budou řízeny a hlášeny v souladu s protokolem, požadavky na sponzora a všemi platnými předpisy a institucionální politikou. Výbor pro monitorování dat (DMC) bude monitorovat implementaci a postup studie a přezkoumává nashromážděné údaje o koncových bodech a bezpečnosti podle léčebné větve, aby zjistil včasné známky významného přínosu nebo poškození pro subjekty v průběhu studie.

Protože hlavním účelem této studie je vyhodnotit bezpečnost VPA ve studované populaci a prozkoumat signál účinnosti, jedná se o studii proof-of-concept (PoC). Protože se jedná spíše o studii PoC než o potvrzující studii, předpokládalo se, že celková velikost vzorku 50 subjektů (25 v každém léčebném rameni) bude dostatečná k poskytnutí adekvátních klinických důkazů bezpečnosti a potenciální účinnosti a k ​​podpoře rozhodování. rozhodování o tom, zda by byla opodstatněná větší stěžejní potvrzující studie fáze 3.

Bude vypracován plán statistické analýzy (SAP), který podrobně popisuje analytické principy a statistické techniky, které mají být použity k řešení primárních a sekundárních cílů. Demografické a relevantní základní charakteristiky budou prezentovány a popisně shrnuty podle léčby pro randomizované, modifikované populace se záměrem léčby (mITT) a podle protokolu (PP). Primární cílový ukazatel KDIGO stádií bude měřen v ordinální stupnici jako 0, 1, 2 nebo 3, kde 0 znamená normální funkci ledvin a postupně vyšší hodnoty indikují zhoršování funkce ledvin. Měření na ordinální stupnici budou analyzována pomocí ordinálního logistického regresního modelu proporcionálních šancí. Závislou proměnnou budou stadia KDIGO a jako nezávislá proměnná bude použita léčba drogami. Bude vypočítán společný poměr šancí napříč fázemi KDIGO a jeho 95% interval spolehlivosti. Binární koncové body (např. výskyt AKI) budou analyzovány Fisherovým exaktním testem nebo logistickou regresí s léčbou jako nezávislou proměnnou. Vypočte se poměr šancí a jeho 95% interval spolehlivosti. Průběžné výsledky budou analyzovány pomocí modelů zmeškaných účinků s léčbou a výchozí hodnotou výsledku (pokud je to možné) jako nezávislými proměnnými. Neuspořádané kategorické proměnné s více než dvěma úrovněmi výsledku budou analyzovány chí-kvadrát testem. Seřazené kategoriální proměnné s více než dvěma úrovněmi výsledku budou analyzovány stejným způsobem jako u primárního koncového bodu. Budou analyzovány a popisně shrnuty bezpečnostní koncové body. Kategoriální proměnné budou shrnuty podle počtu a procenta. Poměry šancí a relativní rizika mohou být vypočteny pro srovnání studovaného léku s placebem ve výskytu určitých bezpečnostních událostí. Spojité proměnné budou shrnuty jako průměr, SD, medián, minimum a maximum. K popisu změn určitých laboratorních hodnot lze použít tabulky posunů. Plán pro analýzu PK je dvojí. Nejprve bude provedena standardní nekompartmentální analýza, aby se získaly deskriptory expozice VPA za účelem prozkoumání potenciálních vztahů k primárnímu výsledku, sekundárním výsledkům nebo jakýmkoli pozorovaným nepříznivým účinkům. Bude provedena analýza PK populace, aby se prozkoumala a možná i vysvětlila očekávaná odlišná PK VPA ve studii. Konkrétně se očekává, že nízká vazba VPA na proteiny a masivní krevní ztráta ovlivní eliminační clearance a možná i distribuční objem VPA. Charakterizace stupně, do kterého jsou PK narušeny, stejně jako variabilita parametrů v této populaci bude důležitá pro analýzu vztahu expozice VPA k primárním a sekundárním výsledkům a stanovení účinků, pokud existují, faktorů souvisejících s onemocněním nebo perioperačními stavy na PK VPA.

Pro tuto studii nebudou prováděny žádné prozatímní analýzy. Tato studie nemá formální pravidlo zastavení založené na statistickém testování. Další informace o pravidlech zastavení najdete v části 3.9. Chybějící údaje se mohou objevit v klinických studiích a mohou mít vliv na výsledky statistických analýz. Vynaložíme veškeré úsilí, aby bylo zajištěno, že množství chybějících dat bude minimální.