Valproinsyra (VPA) för akut njurskada (AKI) hos levertransplanterade patienter

I/R-skada förblir ett stort kliniskt problem under levertransplantation. Förutom att det implanterade levertransplantatet lider av betydande I/R-skada på grund av själva transplantationsprocessen, uppvisar andra organ, såsom njurarna, ofta betydande I/R-skada associerad med betydande sjuklighet och dödlighet. Bland levertransplantationspatienter, särskilt de som har drabbats av betydande blodförlust och långvarig hypotoni som kräver flera vasopressorer, rapporteras frekvensen av akut njurskada (AKI) vara >50 %.

VPA är ett antikonvulsivt läkemedel som godkändes av Food and Drug Administration (FDA) 1978. VPA utvecklades för användning som monoterapi eller tilläggsterapi för behandling av krampanfall, mani associerad med bipolär sjukdom och migrän. Både orala och intravenösa (IV) formuleringar finns tillgängliga. Doser upp till 60 milligram (mg)/kilogram (kg)/dag i upp till 14 dagar har visats vara säkra och effektiva. På senare tid har en studie visat att en engångsdos av intravenös VPA på upp till 140 mg/kg är säker för friska frivilliga. VPA har erkänts som en HDAC-hämmare (HDACI) som har visat sig minska det inflammatoriska svaret och oxidativ stress hos septiska möss och därigenom skydda mot njurskada. De molekylära mekanismerna som ger antikonvulsiva egenskaper förknippade med VPA har hittills inte klarlagts klart men inkluderar sannolikt ökande nivåer av y-aminosmörsyra i det centrala nervsystemet (CNS), minskning av N-metyl-D-aspartat-medierad excitation och blockad av spänningsstyrda natrium- och kalciumkanaler av L-typ. På senare tid har VPA visat HDACI-potential, specifikt inriktat på klass I (underklass Ia och Ib) och klass II (underklass IIa) HDAC-proteiner. Med tanke på att VPA modulerar flera vägar involverade i AKI, kan det teoretiskt förhindra njurdysfunktion och inflammation som induceras av I/R-skada.

Syftet med denna studie är att utvärdera effekten av VPA på att minska I/R-skada relaterad till organskador i njurarna hos levertransplanterade patienter med måttlig till svår blödning. Det primära målet är att utvärdera effekten av VPA på att minska AKI jämfört med placebo hos levertransplanterade patienter med förväntad måttlig till svår blödning med risk för I/R-skada. De två sekundära målen är: 1) Att utvärdera den perioperativa farmakokinetiken (PK) av VPA hos levertransplantationspatienter med måttlig till svår blödning, och 2) Att utvärdera säkerheten för VPA administrerat som IV-infusion hos levertransplantationspatienter med måttlig- till svår blödning med risk för I/R-skada.

Detta är en fas 2, enkeldos, multicenter, dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie. Försökspersoner kommer att randomiseras i förhållandet 1:1 för att få en engångsdos på 140 mg/kg VPA plus standardvård (SOC) eller placebo plus SOC, administrerat via IV-infusion i operationsavdelningen inom 45 minuter efter induktion av anestesi ( administrering av hypnotika). Kliniska utvärderingar såsom fysisk undersökning, vitala tecken, elektrokardiogram och laboratorieresultat kommer att samlas in. AKI kommer att användas för att bedöma VPA-effekt. Myokardskada och laboratoriemätningar (hematologi, kemi, koagulationsprofil och urinanalys) kommer att användas för att övervaka patientens säkerhet. Resultatmått inklusive dödlighet på sjukhus, längd på intensivvårdsavdelning (ICU) och/eller avvecklingsenhet (SDU), längd på sjukhusvistelse, antal levande och ventilatorfria dagar (aVFD) och incidens av njurersättningsterapi (RRT) ) kommer också att samlas in. Blodprover kommer att samlas in för PK-analys. PK-analysen kommer att korrelera studieläkemedelsexponeringar med säkerhetsprofiler. Prover (plasma, perifera mononukleära blodceller (PBMC) och urin) kommer att lagras för framtida obestämda studierelaterade analyser, inklusive studier av farmakodynamik (PD) och VPA-respons. Dessa studier kan korrelera PK-profiler till molekylära förändringar relaterade till fördelaktiga egenskaper hos VPA.

Manliga och icke-gravida, icke-ammande kvinnliga levertransplantationspatienter mellan 18 och 80 år kommer att rekryteras till studien. Patienterna kommer att vara de som är planerade att genomgå levertransplantationskirurgi och förväntas kräva transfusion av 3 eller fler enheter av röda blodkroppar. Endast patienter som kan lämna samtycke eller för vilka en Legally Authorized Representant (LAR) kan lämna samtycke, kommer att skrivas in. Cirka 50 försökspersoner kommer att rekryteras från fyra stora medicinska centra för deltagande i denna studie.

Baserat på tillgängliga säkerhetsprofildata från kliniska flerdosprövningar av VPA, produktsäkerhetsinformationsbladet, samt VPA-fas 1-studien som utvärderade säkerheten för enstaka stigande doser av VPA, har det fastställts att en dos på 140 mg/kg är säkert och tolereras väl med minimala biverkningar. Med tanke på att patienter som studerades med dosen 140 mg/kg i fas 1-studien var relativt friska jämfört med den föreslagna patientpopulationen i denna studie och att oförutsedda biverkningar (AE) kan inträffa, kommer studieteamet att övervaka alla försökspersoner noggrant för AE under hela studien. Alla biverkningar kommer att utvärderas med avseende på varaktighet, allvarlighetsgrad, svårighetsgrad och samband med studieläkemedlet och rapporteras i enlighet med detta.

Denna studie kommer att övervakas enligt data- och säkerhetsövervakningsplanen som kommer att beskriva de olika övervakningsnivåerna och ansvariga parter. En säkerhetsgranskningskommitté (SRC) kommer regelbundet att granska och övervaka all säkerhetsinformation och överensstämmelsedata samt den övergripande studiens framsteg. En medicinsk monitor (MM) med relevant klinisk och forskningsexpertis kommer att övervaka den kliniska studien och tillhandahålla fortlöpande medicinsk övervakning. Principal Investigators (PI:er) på den kliniska platsen kommer att ansvara för att se till att alla AE som uppstår hos försökspersoner under AE-rapporteringsperioden hanteras och rapporteras i enlighet med protokollet, sponsorkraven och alla tillämpliga bestämmelser och institutionella policyer. En dataövervakningskommitté (DMC) kommer att övervaka genomförandet och framstegen i studien och granska de ackumulerade endpoint- och säkerhetsdata per behandlingsarm för att upptäcka bevis på tidig betydande nytta eller skada för försökspersoner medan studien pågår.

Eftersom huvudsyftet med denna studie är att utvärdera säkerheten för VPA i studiepopulationen och att undersöka effektsignalen, är detta en proof-of-concept (PoC) studie. Eftersom det är en PoC-studie snarare än en bekräftande, har det antagits att en total provstorlek på 50 försökspersoner (25 i varje behandlingsarm) kommer att vara tillräcklig för att tillhandahålla adekvata kliniska bevis för säkerhet och potentiell effekt, och för att stödja beslut ta reda på om en större pivotal bekräftande fas 3-studie skulle vara motiverad.

En statistisk analysplan (SAP) som beskriver de analytiska principer och statistiska tekniker som ska användas för att tillgodose de primära och sekundära målen kommer att utvecklas. Demografiska och relevanta baslinjeegenskaper kommer att presenteras och sammanfattas beskrivande genom behandling för de randomiserade, modifierade intention-to-treat (mITT) och per-protokoll (PP) populationerna. Det primära effektmåttet för KDIGO-stadier kommer att mätas i ordinalskala som 0, 1, 2 eller 3, där 0 indikerar normal njurfunktion och de progressivt högre värdena indikerar försämrad njurfunktion. Ordinalskalans mätningar kommer att analyseras med hjälp av proportionaloddsordinal logistisk regressionsmodell. KDIGO-stadierna kommer att vara den beroende variabeln och läkemedelsbehandling kommer att användas som den oberoende variabeln. Den gemensamma oddskvoten över KDIGO-stadierna och dess 95 % konfidensintervall kommer att beräknas. Binära endpoints (t.ex. incidens av AKI) kommer att analyseras genom Fishers exakta test eller logistisk regression med behandling som en oberoende variabel. Oddskvoten och dess 95 % konfidensintervall kommer att beräknas. Kontinuerliga utfall kommer att analyseras med missade effekter modeller med behandling och baslinjevärde av utfallet (om tillämpligt) som oberoende variabler. Oordnade kategoriska variabler med mer än två utfallsnivåer kommer att analyseras med ett chi-kvadrattest. Ordnade kategoriska variabler med fler än två utfallsnivåer kommer att analyseras på samma sätt som för den primära endpointen. Säkerhetseffektpunkter kommer att analyseras och sammanfattas beskrivande. Kategoriska variabler kommer att sammanfattas efter antal och procent. Oddskvoter och relativa risker kan beräknas för att jämföra studieläkemedlet med placebo i förekomsten av vissa säkerhetshändelser. Kontinuerliga variabler kommer att sammanfattas med medelvärde, SD, median, minimum och maximum. Skifttabeller kan användas för att beskriva förändringar i vissa laboratorievärden. Planen för PK-analysen är tvådelad. Först kommer en standard icke-kompartmentell analys att utföras för att erhålla deskriptorer av VPA-exponering för att utforska potentiella samband med det primära resultatet), sekundära utfall eller eventuella observerade negativa effekter. En populations-PK-analys kommer att utföras för att undersöka och, kanske, förklara den förväntade olika PK av VPA i försöket. Specifikt förväntas låg proteinbindning av VPA och massiv blodförlust påverka elimineringsclearancen och kanske distributionsvolymen av VPA. Att karakterisera graden i vilken PK är störd såväl som parametervariabiliteten i denna population kommer att vara viktigt för att analysera sambandet mellan VPA-exponering och primära och sekundära utfall och för att bestämma effekterna, om några, av faktorer relaterade till sjukdom eller perioperativa tillstånd till VPA:s PK.

Inga interimsanalyser kommer att utföras för denna studie. Denna studie har ingen formell stoppregel baserad på statistisk testning. Se avsnitt 3.9 för mer information om stoppregler. Saknade data kan förekomma i kliniska studier, och de kan ha en inverkan på resultaten av statistiska analyser. Alla ansträngningar kommer att göras för att säkerställa att mängden saknad data hålls på ett minimum.