Valproinsyre (VPA) til akut nyreskade (AKI) hos levertransplanterede patienter

I/R-skade er fortsat et stort klinisk problem under levertransplantation. Ud over at det implanterede levertransplantat lider af betydelig I/R-skade på grund af selve transplantationsprocessen, udviser andre organer, såsom nyrerne, ofte betydelig I/R-skade forbundet med væsentlig morbiditet og dødelighed. Blandt levertransplantationspatienter, især dem, der har lidt betydeligt blodtab og langvarig hypotension, der kræver flere vasopressorer, rapporteres hyppigheden af ​​akut nyreskade (AKI) at være >50 %.

VPA er et antikonvulsivt lægemiddel, der blev godkendt af Food and Drug Administration (FDA) i 1978. VPA blev udviklet til brug som monoterapi eller supplerende terapi til behandling af anfaldslidelser, mani forbundet med bipolar lidelse og migræne. Både orale og intravenøse (IV) formuleringer er tilgængelige. Doser op til 60 milligram (mg)/kilogram (kg)/dag i op til 14 dage har vist sig at være sikre og effektive. For nylig har en undersøgelse vist, at en enkelt dosis af intravenøs VPA på op til 140 mg/kg er sikker hos raske frivillige. VPA er blevet anerkendt som en HDAC-hæmmer (HDACI), der har vist sig at reducere det inflammatoriske respons og oxidativt stress hos septiske mus og derved beskytte mod nyreskade. De molekylære mekanismer, der giver antikonvulsive egenskaber forbundet med VPA, er ikke klart belyst til dato, men omfatter sandsynligvis stigende niveauer af γ-aminosmørsyre i centralnervesystemet (CNS), reduktion i N-Methyl-D-Aspartat-medieret excitation og blokade af spændingsstyrede natrium- og L-type calciumkanaler. For nylig har VPA vist HDACI-potentiale, specifikt målrettet mod klasse I (underklasser Ia og Ib) og klasse II (underklasse IIa) HDAC-proteiner. I betragtning af at VPA modulerer flere veje involveret i AKI, kunne det teoretisk forhindre nyredysfunktion og inflammation, der er induceret af I/R-skade.

Formålet med denne undersøgelse er at evaluere effekten af ​​VPA på at reducere I/R-skader relateret til organskader i nyrerne hos levertransplanterede patienter med moderat til svær blødning. Det primære formål er at evaluere effekten af ​​VPA på at reducere AKI sammenlignet med placebo hos levertransplanterede patienter med forventet moderat til svær blødning med risiko for I/R-skade. De to sekundære mål er: 1) At vurdere den perioperative farmakokinetik (PK) af VPA hos levertransplanterede patienter med moderat til svær blødning, og 2) At evaluere sikkerheden af ​​VPA administreret som IV-infusion hos levertransplanterede patienter med moderat- til alvorlig blødning med risiko for I/R-skade.

Dette er en fase 2, enkeltdosis, multicenter, dobbeltblind, randomiseret, placebokontrolleret undersøgelse. Forsøgspersoner vil blive randomiseret i forholdet 1:1 til at modtage en enkelt dosis på 140 mg/kg VPA plus standardbehandling (SOC) eller placebo plus SOC, administreret via IV-infusion i operationsstuen inden for 45 minutter efter induktion af anæstesi ( administration af hypnotisk). Kliniske evalueringer såsom fysisk undersøgelse, vitale tegn, elektrokardiogram og laboratorieresultater vil blive indsamlet. AKI vil blive brugt til at vurdere VPA-effektivitet. Myokardieskade og laboratoriemålinger (hæmatologi, kemi, koagulationsprofil og urinanalyse) vil blive brugt til at overvåge forsøgspersonens sikkerhed. Resultatmål, herunder dødelighed på hospitalet, længden af ​​intensiv afdeling (ICU) og/eller stepdown enhed (SDU) ophold, længde af hospitalsophold, antal levende og ventilatorfrie dage (aVFD) og forekomst af nyreudskiftningsterapi (RRT) ) vil også blive indsamlet. Blodprøver vil blive indsamlet til PK-analyse. PK-analysen vil korrelere studiets lægemiddeleksponeringer med sikkerhedsprofiler. Prøver (plasma, mononukleære celler fra perifert blod (PBMC'er) og urin) vil blive opbevaret til fremtidige ubestemte undersøgelsesrelaterede analyser, herunder farmakodynamik (PD) og VPA-responsundersøgelser. Disse undersøgelser kan korrelere PK-profiler til molekylære ændringer relateret til gavnlige egenskaber ved VPA.

Mandlige og ikke-gravide, ikke-ammende kvindelige levertransplanterede patienter mellem 18 og 80 år vil blive rekrutteret til undersøgelsen. Patienter vil være dem, der er planlagt til at gennemgå en levertransplantation og forventes at kræve transfusion af 3 eller flere enheder af røde blodlegemer. Kun patienter, der kan give samtykke, eller som en juridisk autoriseret repræsentant (LAR) kan give samtykke til, vil blive indskrevet. Cirka 50 forsøgspersoner vil blive rekrutteret fra fire store medicinske centre til deltagelse i denne undersøgelse.

Baseret på de tilgængelige sikkerhedsprofildata fra kliniske multidosisforsøg med VPA, produktsikkerhedsinformationsbladet samt VPA fase 1-studiet, som evaluerede sikkerheden ved enkeltstående stigende doser af VPA, er det blevet fastslået, at en dosis på 140 mg/kg er sikkert og veltolereret med minimale bivirkninger. Men i betragtning af, at patienter undersøgt med 140 mg/kg dosis i fase 1-studiet var relativt raske sammenlignet med den foreslåede patientpopulation i denne undersøgelse, og der kan forekomme uventede bivirkninger, vil undersøgelsesteamet overvåge alle forsøgspersoner nøje mhp. AE'er gennem hele studiet. Alle bivirkninger vil blive evalueret for varighed, alvor, sværhedsgrad og forhold til undersøgelseslægemidlet og rapporteret i overensstemmelse hermed.

Denne undersøgelse vil blive overvåget i henhold til data- og sikkerhedsovervågningsplanen, som vil skitsere de forskellige overvågningsniveauer og de ansvarlige parter. En Safety Review Committee (SRC) vil regelmæssigt gennemgå og overvåge alle sikkerhedsoplysninger og overholdelsesdata samt det overordnede studiefremskridt. En medicinsk monitor (MM) med relevant klinisk og forskningsmæssig ekspertise vil overvåge den kliniske undersøgelse og sørge for løbende medicinsk overvågning. Principal Investigators (PI'er) på det kliniske sted vil være ansvarlige for at sikre, at alle AE'er, der opstår hos forsøgspersoner i løbet af AE-rapporteringsperioden, administreres og rapporteres i overensstemmelse med protokollen, sponsorkrav og eventuelle gældende regler og institutionelle politikker. En dataovervågningskomité (DMC) vil overvåge implementering og fremskridt af undersøgelsen og gennemgå de akkumulerende effektpunkter og sikkerhedsdata efter behandlingsarm for at opdage beviser for tidlig betydelig fordel eller skade for forsøgspersoner, mens undersøgelsen er i gang.

Da hovedformålet med denne undersøgelse er at evaluere sikkerheden af ​​VPA i undersøgelsespopulationen og at undersøge effektsignalet, er dette et proof-of-concept (PoC) studie. Fordi det er et PoC-studie snarere end et bekræftende, er det blevet antaget, at en samlet prøvestørrelse på 50 forsøgspersoner (25 i hver behandlingsarm) vil være tilstrækkelig til at give tilstrækkelige kliniske beviser for sikkerhed og potentiel effekt og til at understøtte beslutninger tage stilling til, om et større pivotal bekræftende fase 3-studie ville være berettiget.

Der vil blive udviklet en statistisk analyseplan (SAP), der beskriver de analytiske principper og statistiske teknikker, der skal anvendes for at løse de primære og sekundære mål. Demografiske og relevante baseline-karakteristika vil blive præsenteret og opsummeret beskrivende ved behandling for de randomiserede, modificerede intention-to-treat (mITT) og per-protokol (PP) populationer. Det primære endepunkt for KDIGO-stadier vil blive målt i ordinal skala som 0, 1, 2 eller 3, hvor 0 indikerer normal nyrefunktion, og de progressivt højere værdier indikerer forværring af nyrefunktionen. Ordinalskalamålingerne vil blive analyseret ved hjælp af proportional odds ordinal logistisk regressionsmodel. KDIGO-stadierne vil være den afhængige variabel, og lægemiddelbehandling vil blive brugt som den uafhængige variabel. Det fælles oddsforhold på tværs af KDIGO-stadierne og dets 95 % konfidensinterval vil blive beregnet. Binære endepunkter (f.eks. forekomst af AKI) vil blive analyseret ved Fishers eksakte test eller logistisk regression med behandling som en uafhængig variabel. Oddsforholdet og dets 95 % konfidensinterval vil blive beregnet. Kontinuerlige resultater vil blive analyseret af missed effects-modeller med behandling og baseline værdi af resultatet (hvis relevant) som uafhængige variabler. Uordnede kategoriske variabler med mere end to niveauer af udfald vil blive analyseret ved en chi-kvadrat-test. Ordnede kategoriske variable med mere end to niveauer af udfald vil blive analyseret på samme måde som for det primære endepunkt. Sikkerhedsendepunkter vil blive analyseret og opsummeret beskrivende. Kategoriske variable vil blive opsummeret efter antal og procent. Oddsforhold og relative risici kan beregnes for at sammenligne undersøgelseslægemidlet med placebo i forekomsten af ​​visse sikkerhedshændelser. Kontinuerlige variable vil blive opsummeret med middelværdi, SD, median, minimum og maksimum. Skifttabeller kan bruges til at beskrive ændringer i visse laboratorieværdier. Planen for PK-analysen er todelt. Først vil en standard ikke-kompartmental analyse blive udført for at opnå deskriptorer af VPA-eksponering for at udforske potentielle relationer til det primære resultat), sekundære resultater eller eventuelle observerede negative virkninger. En populations-PK-analyse vil blive udført for at undersøge og måske forklare den forventede afvigende PK af VPA i forsøget. Specifikt forventes lav proteinbinding af VPA og massivt blodtab at påvirke eliminationsclearancen og måske distributionsvolumenet af VPA. Karakterisering af graden, i hvilken PK er forstyrret, samt parametervariabiliteten i denne population vil være vigtig for at analysere forholdet mellem VPA-eksponering og primære og sekundære udfald og bestemme virkningerne, hvis nogen, af faktorer relateret til sygdom eller perioperative tilstande til PK af VPA.

Der vil ikke blive udført foreløbige analyser for denne undersøgelse. Denne undersøgelse har ikke en formel stopregel baseret på statistisk testning. Se afsnit 3.9 for mere information om stopregler. Manglende data kan forekomme i kliniske undersøgelser, og de kan have indflydelse på resultaterne af statistiske analyser. Der vil blive gjort alt for at sikre, at mængden af ​​manglende data holdes på et minimum.