丙戊酸 (VPA) 治疗肝移植患者的急性肾损伤 (AKI)

I/R 损伤仍然是肝移植过程中的主要临床问题。 除了移植过程本身导致植入的肝移植物遭受严重的 I/R 损伤外，其他器官（如肾脏）也经常表现出与高发病率和死亡率相关的显着 I/R 损伤。 在肝移植患者中，尤其是那些遭受大量失血和需要多种血管加压药的长期低血压的患者，据报道急性肾损伤 (AKI) 的发生率 >50%。

VPA 是一种抗惊厥药，于 1978 年获得美国食品和药物管理局 (FDA) 的批准。 VPA 被开发用作单一疗法或辅助疗法，用于治疗癫痫症、与双相情感障碍相关的躁狂症和偏头痛。 口服和静脉内 (IV) 制剂均可用。 高达 60 毫克 (mg)/千克 (kg)/天的剂量长达 14 天已被证明是安全有效的。 最近，一项研究表明，高达 140 mg/kg 的单次静脉注射 VPA 对健康志愿者是安全的。 VPA 已被认为是一种 HDAC 抑制剂 (HDACI)，可降低败血症小鼠的炎症反应和氧化应激，从而防止肾损伤。 迄今为止，尚未明确阐明与 VPA 相关的抗惊厥特性的分子机制，但可能包括增加中枢神经系统 (CNS) 中的 γ-氨基丁酸水平、减少 N-甲基-D-天冬氨酸介导的兴奋和阻断电压门控钠和 L 型钙通道。 最近，VPA 显示出 HDACI 潜力，特别针对 I 类（Ia 和 Ib 子类）和 II 类（IIa 子类）HDAC 蛋白。 鉴于 VPA 调节涉及 AKI 的多条通路，理论上它可以预防 I/R 损伤引起的肾功能障碍和炎症。

本研究的目的是评估 VPA 对减少中度至重度出血肝移植患者肾脏器官损伤相关 I/R 损伤的影响。 主要目的是评估 VPA 与安慰剂相比，在预期有中度至重度出血、有 I/R 损伤风险的肝移植患者中减少 AKI 的效果。 两个次要目标是：1) 评估 VPA 在中度至重度出血肝移植患者中的围手术期药代动力学 (PK)，以及 2) 评估 VPA 在中度至重度出血肝移植患者中静脉输注的安全性至严重出血，有 I/R 损伤的风险。

这是一项 2 期、单剂量、多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究。 受试者将以 1:1 的比例随机接受单剂量 140 mg/kg 的 VPA 加标准护理 (SOC) 或安慰剂加 SOC，在麻醉诱导后 45 分钟内通过 OR 中的静脉输注给药（施催眠药）。 将收集临床评估，如身体检查、生命体征、心电图和实验室结果。 AKI 将用于评估 VPA 疗效。 心肌损伤和实验室测量（血液学、化学、凝血特性和尿液分析）将用于监测受试者的安全性。 结果指标包括住院死亡率、重症监护病房 (ICU) 和/或降压病房 (SDU) 的住院时间、住院时间、存活和无呼吸机天数 (aVFD) 以及肾脏替代治疗 (RRT) 的发生率) 也将被收集。 将收集血样用于 PK 分析。 PK 分析将研究药物暴露与安全性特征相关联。 标本（血浆、外周血单核细胞 (PBMC) 和尿液）将被储存，用于未来未确定的研究相关分析，包括药效学 (PD) 和 VPA 反应性研究。 这些研究可能将 PK 曲线与与 VPA 有益特性相关的分子变化相关联。

将招募年龄在 18 至 80 岁之间的男性和未怀孕、未哺乳的女性肝移植患者进行研究。 患者将是那些计划接受肝移植手术并预计需要输注 3 个或更多单位红细胞产品的患者。 只有能够提供同意书或合法授权代表 (LAR) 可以为其提供同意书的患者才会被纳入。 将从四个主要医疗中心招募大约 50 名受试者参与这项研究。

根据来自 VPA 多剂量临床试验、产品安全信息表以及评估 VPA 单剂量递增安全性的 VPA 1 期研究的可用安全概况数据，已确定剂量为 140 mg/kg 安全且耐受性良好，不良反应极少。 然而，鉴于在 1 期研究中接受 140 mg/kg 剂量研究的患者与本研究中建议的患者人群相比相对健康，并且可能会发生意外不良事件 (AE)，因此研究团队将密切监测所有研究对象的情况整个研究中的 AE。 将评估所有 AE 的持续时间、严重性、严重性和与研究药物的关系，并相应地报告。

这项研究将根据数据和安全监测计划进行监测，该计划将概述监测的不同级别和责任方。 安全审查委员会 (SRC) 将定期审查和监控所有安全信息和合规数据以及总体研究进展。 具有相关临床和研究专业知识的医学监督员 (MM) 将监督临床研究并提供持续的医学监督。 临床研究中心的主要研究者 (PI) 将负责确保在 AE 报告期间受试者中发生的所有 AE 都按照方案、赞助商要求以及任何适用的法规和机构政策进行管理和报告。 数据监测委员会 (DMC) 将监测研究的实施和进展，并审查治疗组累积的终点和安全数据，以检测在研究过程中对受试者的早期显着益处或危害的证据。

由于本研究的主要目的是评估 VPA 在研究人群中的安全性并研究疗效信号，因此这是一项概念验证 (PoC) 研究。 由于这是一项 PoC 研究而非验证性研究，因此假设总样本量为 50 名受试者（每个治疗组 25 名受试者）足以提供足够的安全性和潜在疗效的临床证据，并支持决策-就是否有理由进行更大规模的关键验证性第 3 阶段研究做出判断。

将制定一份统计分析计划 (SAP)，其中详细说明了为解决主要和次要目标而采用的分析原则和统计技术。 人口统计学和相关基线特征将通过对随机化、改良意向治疗 (mITT) 和符合方案 (PP) 人群的治疗进行描述性描述和总结。 KDIGO 阶段的主要终点将按顺序测量为 0、1、2 或 3，其中 0 表示正常肾功能，逐渐升高的值表示肾功能恶化。 将使用比例优势序数逻辑回归模型分析序数尺度测量。 KDIGO 阶段将作为因变量，药物治疗将用作自变量。 将计算 KDIGO 阶段的共同比值比及其 95% 置信区间。 二元终点（例如，AKI 的发生率）将通过 Fisher 精确检验或逻辑回归分析，并将治疗作为独立变量。 将计算比值比及其 95% 置信区间。 连续结果将通过遗漏​​效应模型进行分析，其中治疗和结果的基线值（如果适用）作为独立变量。 具有两个以上结果水平的无序分类变量将通过卡方检验进行分析。 具有两个以上结果水平的有序分类变量将以与主要终点相同的方式进行分析。 将对安全终点进行描述性分析和总结。 分类变量将按计数和百分比进行汇总。 可以计算比值比和相对风险，以比较研究药物与安慰剂在某些安全事件发生率方面的差异。 连续变量将按平均值、SD、中值、最小值和最大值进行汇总。 移位表可用于描述某些实验室值的变化。 PK 分析的计划有两个方面。 首先，将进行标准的非房室分析以获得 VPA 暴露的描述符，以探索与主要结果、次要结果或任何观察到的不良反应的潜在关系。 将进行群体 PK 分析以检查并可能解释试验中 VPA 的预期不同 PK。 具体而言，预计 VPA 的低蛋白结合和大量失血会影响消除清除率，并可能影响 VPA 的分布容积。 表征 PK 受到干扰的程度以及该人群的参数变异性对于分析 VPA 暴露与主要和次要结果的关系以及确定与疾病或围手术期条件相关的因素的影响（如果有的话）非常重要VPA的PK。

本研究不会进行中期分析。 本研究没有基于统计测试的正式停止规则。 有关停止规则的更多信息，请参阅第 3.9 节。 缺失数据可能发生在临床研究中，它们可能会对统计分析的结果产生影响。 将尽一切努力确保将丢失的数据量保持在最低限度。