Valproïnezuur (VPA) voor acuut nierletsel (AKI) bij levertransplantatiepatiënten

I/R-letsel blijft een belangrijk klinisch probleem tijdens levertransplantatie. Naast het feit dat het geïmplanteerde levertransplantaat lijdt aan significante I/R-beschadiging als gevolg van het transplantatieproces zelf, vertonen andere organen zoals de nieren vaak significante I/R-beschadiging geassocieerd met aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit. Onder levertransplantatiepatiënten, vooral degenen die aanzienlijk bloedverlies en langdurige hypotensie hebben geleden waarvoor meerdere vasopressoren nodig zijn, is het percentage acute nierbeschadiging (AKI) naar verluidt> 50%.

VPA is een anticonvulsivum dat in 1978 werd goedgekeurd door de Food and Drug Administration (FDA). VPA is ontwikkeld voor gebruik als monotherapie of aanvullende therapie voor de behandeling van convulsies, manie geassocieerd met bipolaire stoornis en migraine. Zowel orale als intraveneuze (IV) formuleringen zijn beschikbaar. Doseringen tot 60 milligram (mg)/kilogram (kg)/dag gedurende maximaal 14 dagen zijn veilig en effectief gebleken. Meer recentelijk heeft een onderzoek aangetoond dat een enkele dosis intraveneuze VPA tot 140 mg/kg veilig is bij gezonde vrijwilligers. VPA is erkend als een HDAC-remmer (HDACI) waarvan is aangetoond dat het de ontstekingsreactie en oxidatieve stress bij septische muizen vermindert, waardoor het beschermt tegen nierbeschadiging. De moleculaire mechanismen die anticonvulsieve eigenschappen verlenen geassocieerd met VPA zijn tot op heden niet duidelijk opgehelderd, maar omvatten waarschijnlijk toenemende niveaus van γ-aminoboterzuur in het centrale zenuwstelsel (CZS), vermindering van door N-methyl-D-aspartaat gemedieerde excitatie en blokkade spanningsafhankelijke natrium- en L-type calciumkanalen. Meer recentelijk heeft VPA HDACI-potentieel aangetoond, met name gericht op klasse I (subklassen Ia en Ib) en klasse II (subklasse IIa) HDAC-eiwitten. Aangezien VPA meerdere routes moduleert die betrokken zijn bij AKI, zou het theoretisch nierdisfunctie en ontsteking kunnen voorkomen die worden veroorzaakt door I / R-letsel.

Het doel van deze studie is het evalueren van het effect van VPA op het verminderen van I/R-letsel gerelateerd aan orgaanschade in de nieren bij levertransplantatiepatiënten met matige tot ernstige bloedingen. Het primaire doel is om het effect van VPA op het verminderen van AKI te evalueren in vergelijking met placebo bij levertransplantatiepatiënten met een verwachte matige tot ernstige bloeding met risico op I/R-letsel. De twee secundaire doelstellingen zijn: 1) het beoordelen van de perioperatieve farmacokinetiek (PK) van VPA bij levertransplantatiepatiënten met matige tot ernstige bloedingen, en 2) het evalueren van de veiligheid van VPA toegediend als intraveneuze infusie bij levertransplantatiepatiënten met matige bloedingen. tot ernstige bloeding met risico op I/R-letsel.

Dit is een fase 2, enkelvoudige dosis, multicenter, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie. Proefpersonen worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 om een ​​enkelvoudige dosis van 140 mg/kg VPA plus standaardzorg (SOC) of placebo plus SOC te krijgen, toegediend via intraveneus infuus in de OK binnen 45 minuten na inductie van de anesthesie ( toediening van hypnotica). Klinische evaluaties zoals lichamelijk onderzoek, vitale functies, elektrocardiogram en laboratoriumresultaten worden verzameld. AKI zal worden gebruikt om de werkzaamheid van VPA te beoordelen. Myocardletsel en laboratoriummetingen (hematologie, chemie, stollingsprofiel en urineonderzoek) zullen worden gebruikt om de veiligheid van de proefpersonen te bewaken. Uitkomstmaten waaronder mortaliteit in het ziekenhuis, duur van verblijf op de intensive care (ICU) en/of stepdown unit (SDU), duur van het ziekenhuisverblijf, aantal dagen levend en beademingsvrij (aVFD) en incidentie van nierfunctievervangende therapie (RRT) ) wordt ook opgehaald. Er worden bloedmonsters verzameld voor PK-analyse. De PK-analyse zal de blootstelling aan studiegeneesmiddelen correleren met veiligheidsprofielen. Specimens (plasma, perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC's) en urine) zullen worden opgeslagen voor toekomstige onbepaalde studiegerelateerde analyses, waaronder farmacodynamische (PD) en VPA-reactiviteitsonderzoeken. Deze onderzoeken kunnen PK-profielen correleren met moleculaire veranderingen die verband houden met gunstige eigenschappen van VPA.

Mannelijke en niet-zwangere, niet-borstvoedende vrouwelijke levertransplantatiepatiënten tussen 18 en 80 jaar oud zullen worden aangeworven voor de studie. Patiënten zijn degenen die gepland staan ​​voor een levertransplantatie en die naar verwachting een transfusie van 3 of meer eenheden erytrocytenproduct nodig zullen hebben. Alleen patiënten die toestemming kunnen geven of voor wie een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) toestemming kan geven, worden ingeschreven. Ongeveer 50 proefpersonen zullen worden gerekruteerd uit vier grote medische centra voor deelname aan dit onderzoek.

Op basis van de beschikbare gegevens over het veiligheidsprofiel van klinische onderzoeken met meerdere doses VPA, het productveiligheidsinformatieblad en de VPA fase 1-studie waarin de veiligheid van enkelvoudige oplopende doses VPA werd geëvalueerd, is vastgesteld dat een dosis van 140 mg/kg is veilig en wordt goed verdragen met minimale bijwerkingen. Aangezien de patiënten die in de fase 1-studie met de dosis van 140 mg/kg werden bestudeerd relatief gezond waren in vergelijking met de voorgestelde patiëntenpopulatie in deze studie en er zich onverwachte bijwerkingen (AE's) kunnen voordoen, zal het onderzoeksteam alle proefpersonen nauwlettend volgen op AE's gedurende de studie. Alle bijwerkingen zullen worden beoordeeld op duur, ernst, ernst en relatie met het onderzoeksgeneesmiddel, en dienovereenkomstig worden gerapporteerd.

Deze studie zal worden gemonitord volgens het data- en veiligheidsmonitoringplan dat de verschillende monitoringniveaus en de verantwoordelijke partijen zal schetsen. Een Safety Review Committee (SRC) beoordeelt en bewaakt regelmatig alle veiligheidsinformatie en nalevingsgegevens, evenals de algehele studievoortgang. Een medische monitor (MM) met relevante klinische en onderzoeksexpertise houdt toezicht op de klinische studie en zorgt voor voortdurende medische monitoring. De hoofdonderzoekers (PI's) van de klinische locatie zijn ervoor verantwoordelijk dat alle bijwerkingen die zich voordoen bij proefpersonen tijdens de rapportageperiode voor bijwerkingen worden beheerd en gerapporteerd in overeenstemming met het protocol, de vereisten van de sponsor en eventuele toepasselijke regelgeving en instellingsbeleid. Een Data Monitoring Committee (DMC) zal de implementatie en voortgang van het onderzoek monitoren en de verzamelde eindpunt- en veiligheidsgegevens per behandelingsarm bekijken om bewijs te vinden van vroege significante voordelen of nadelen voor proefpersonen terwijl het onderzoek aan de gang is.

Aangezien het belangrijkste doel van deze studie is om de veiligheid van VPA in de onderzoekspopulatie te evalueren en om het werkzaamheidssignaal te onderzoeken, is dit een proof-of-concept (PoC)-studie. Omdat het een PoC-onderzoek is in plaats van een bevestigend onderzoek, is aangenomen dat een totale steekproefomvang van 50 proefpersonen (25 in elke behandelingsarm) voldoende zal zijn om voldoende klinisch bewijs te leveren van veiligheid en potentiële werkzaamheid, en om besluitvorming te ondersteunen. maken over de vraag of een grotere, bevestigende, bevestigende fase 3-studie gerechtvaardigd zou zijn.

Er zal een plan voor statistische analyse (SAP) worden ontwikkeld waarin de analytische principes en statistische technieken worden beschreven die moeten worden gebruikt om de primaire en secundaire doelstellingen aan te pakken. Demografische en relevante basiskenmerken zullen worden gepresenteerd en beschrijvend worden samengevat per behandeling voor de gerandomiseerde, gemodificeerde intent-to-treat (mITT) en per-protocol (PP) populaties. Het primaire eindpunt van KDIGO-stadia wordt gemeten op een ordinale schaal als 0, 1, 2 of 3, waarbij 0 een normale nierfunctie aangeeft en de progressief hogere waarden wijzen op een verslechtering van de nierfunctie. De ordinale schaalmetingen zullen worden geanalyseerd met behulp van het proportionele odds ordinale logistische regressiemodel. De KDIGO-stadia zullen de afhankelijke variabele zijn en medicamenteuze behandeling zal gebruikt worden als de onafhankelijke variabele. De gemeenschappelijke odds ratio over de KDIGO-stadia en het 95%-betrouwbaarheidsinterval worden berekend. Binaire eindpunten (bijv. incidentie van AKI) zullen worden geanalyseerd door Fisher's exact test of logistische regressie met behandeling als een onafhankelijke variabele. De odds ratio en het 95% betrouwbaarheidsinterval worden berekend. Continue resultaten worden geanalyseerd door modellen voor gemiste effecten met behandeling en basislijnwaarde van de uitkomst (indien van toepassing) als onafhankelijke variabelen. Ongeordende categorische variabelen met meer dan twee uitkomstniveaus worden geanalyseerd met een chikwadraattoets. Geordende categorische variabelen met meer dan twee uitkomstniveaus worden op dezelfde manier geanalyseerd als voor het primaire eindpunt. Veiligheidseindpunten zullen beschrijvend worden geanalyseerd en samengevat. Categorische variabelen worden samengevat op aantal en percentage. Odds ratio's en relatieve risico's kunnen worden berekend om het studiegeneesmiddel te vergelijken met placebo wat betreft de incidentie van bepaalde veiligheidsgebeurtenissen. Continue variabelen worden samengevat met gemiddelde, SD, mediaan, minimum en maximum. Verschuivingstabellen kunnen worden gebruikt om veranderingen in bepaalde laboratoriumwaarden te beschrijven. Het plan voor de PK-analyse is tweeledig. Eerst zal een standaard niet-compartimentele analyse worden uitgevoerd om descriptoren van VPA-blootstelling te verkrijgen om mogelijke relaties met de primaire uitkomst), secundaire uitkomsten of waargenomen nadelige effecten te onderzoeken. Er zal een PK-analyse van de populatie worden uitgevoerd om de verwachte verschillende PK van VPA in het onderzoek te onderzoeken en misschien te verklaren. In het bijzonder wordt verwacht dat een lage eiwitbinding van VPA en massaal bloedverlies de eliminatieklaring en mogelijk het distributievolume van VPA zullen beïnvloeden. Het karakteriseren van de mate waarin de farmacokinetiek verstoord is, evenals de parametervariabiliteit in deze populatie, zal belangrijk zijn voor het analyseren van de relatie tussen blootstelling aan VPA en primaire en secundaire uitkomsten en het bepalen van de effecten, indien aanwezig, van factoren die verband houden met ziekte of perioperatieve aandoeningen om de PK van VPA.

Voor dit onderzoek worden geen tussentijdse analyses uitgevoerd. Deze studie heeft geen formele stopregel op basis van statistische toetsing. Zie paragraaf 3.9 voor meer informatie over stopregels. Ontbrekende gegevens kunnen voorkomen in klinische onderzoeken en kunnen van invloed zijn op de resultaten van statistische analyses. Alles zal in het werk worden gesteld om ervoor te zorgen dat de hoeveelheid ontbrekende gegevens tot een minimum wordt beperkt.