간 이식 환자의 급성 신장 손상(AKI)에 대한 발프로산(VPA)

I/R 손상은 간 이식 동안 주요 임상 문제로 남아 있습니다. 이식된 간 이식편은 이식 과정 자체로 인해 상당한 I/R 손상을 겪는 것 외에도 신장과 같은 다른 기관은 상당한 이환율 및 사망률과 관련된 상당한 I/R 손상을 자주 보여줍니다. 간이식 환자 중, 특히 상당한 실혈과 다중 승압제를 필요로 하는 장기간의 저혈압을 겪은 환자의 경우 급성신장손상(AKI)의 비율이 >50%인 것으로 보고됩니다.

VPA는 1978년 식품의약국(FDA)의 승인을 받은 항경련제입니다. VPA는 발작 장애, 양극성 장애와 관련된 조증 및 편두통 치료를 위한 단독 요법 또는 보조 요법으로 사용하기 위해 개발되었습니다. 경구 및 정맥 주사(IV) 제형이 모두 사용 가능합니다. 최대 14일 동안 최대 60밀리그램(mg)/킬로그램(kg)/일의 용량이 안전하고 효과적인 것으로 입증되었습니다. 보다 최근에 한 연구에 따르면 건강한 지원자에게 최대 140mg/kg의 VPA 정맥 주사 1회 투여가 안전하다고 합니다. VPA는 패혈증 마우스에서 염증 반응과 산화 스트레스를 감소시켜 신장 손상을 예방하는 HDAC 억제제(HDACI)로 인식되었습니다. VPA와 관련된 항경련 특성을 부여하는 분자 메커니즘은 현재까지 명확하게 밝혀지지 않았지만 중추신경계(CNS)의 γ-아미노부티르산 수치 증가, N-Methyl-D-Aspartate-매개 흥분 감소 및 차단을 포함할 가능성이 있습니다. 전압 개폐 나트륨 및 L형 칼슘 채널. 보다 최근에 VPA는 특히 클래스 I(하위 클래스 Ia 및 Ib) 및 클래스 II(하위 클래스 IIa) HDAC 단백질을 표적으로 하는 HDACI 잠재력을 보여주었습니다. VPA가 AKI와 관련된 여러 경로를 조절한다는 점을 감안할 때 이론적으로 I/R 손상으로 유발되는 신장 기능 장애 및 염증을 예방할 수 있습니다.

이 연구의 목적은 중등도에서 중증 출혈이 있는 간 이식 환자의 신장에서 장기 손상과 관련된 I/R 손상 감소에 대한 VPA의 효과를 평가하는 것입니다. 1차 목표는 I/R 손상 위험이 있는 중등도에서 중증 출혈이 예상되는 간 이식 환자에서 AKI 감소에 대한 VPA의 효과를 위약과 비교하여 평가하는 것입니다. 2차 목적은 1) 중등도 내지 중증 출혈이 있는 간이식 환자에서 VPA의 수술 전후 약동학(PK)을 평가하고, 2) 중등도 내지 중증 출혈이 있는 간이식 환자에서 IV 주입으로 VPA의 안전성을 평가하는 것입니다. I/R 손상 위험이 있는 심한 출혈.

이것은 2상, 단일 용량, 다기관, 이중 맹검, 무작위, 위약 대조 연구입니다. 피험자는 1:1 비율로 무작위 배정되어 마취 유도 후 45분 이내에 수술실에서 IV 주입을 통해 투여되는 140mg/kg의 VPA + 표준 치료(SOC) 또는 위약 + SOC의 단일 용량을 투여받게 됩니다. 최면 투여). 신체 검사, 활력 징후, 심전도 및 실험실 결과와 같은 임상 평가가 수집됩니다. AKI는 VPA 효능을 평가하는 데 사용됩니다. 심근 손상 및 실험실 측정(혈액학, 화학, 응고 프로필 및 요검사)을 사용하여 피험자의 안전을 모니터링합니다. 병원 내 사망률, 집중 치료실(ICU) 및/또는 단계적 병동(SDU) 체류 기간, 입원 기간, 생존 및 인공호흡기 없는 일수(aVFD) 및 신대체 요법(RRT) 발생률을 포함한 결과 측정 )도 수집됩니다. PK 분석을 위해 혈액 샘플을 수집합니다. PK 분석은 연구 약물 노출을 안전성 프로파일과 연관시킬 것입니다. 표본(혈장, 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 및 소변)은 약력학(PD) 및 VPA 반응성 연구를 포함하여 향후 미결정 연구 관련 분석을 위해 보관됩니다. 이러한 연구는 PK 프로필을 VPA의 유익한 특성과 관련된 분자 변화와 연관시킬 수 있습니다.

18세에서 80세 사이의 남성 및 비임신, 비수유 여성 간 이식 환자가 연구를 위해 모집됩니다. 환자는 간 이식 수술을 받을 예정이고 3 단위 이상의 적혈구 제품 수혈이 필요할 것으로 예상되는 환자입니다. 동의를 제공할 수 있거나 법적 대리인(LAR)이 동의를 제공할 수 있는 환자만 등록됩니다. 이 연구에 참여하기 위해 4개의 주요 의료 센터에서 약 50명의 피험자가 모집될 것입니다.

VPA의 다중 용량 임상 시험, 제품 안전 정보 시트 및 VPA의 단일 상승 용량의 안전성을 평가한 VPA 1상 연구에서 사용 가능한 안전성 프로파일 데이터를 기반으로 140 mg/kg은 안전하고 최소한의 부작용으로 내약성이 우수합니다. 다만, 1상 연구에서 140 mg/kg 용량으로 연구된 환자들이 본 연구에서 제안된 환자 집단에 비해 상대적으로 건강하고 예상치 못한 이상 반응(AE)이 발생할 수 있다는 점을 감안하여, 연구팀은 모든 연구 대상자를 면밀히 모니터링할 것입니다. 연구 전반에 걸친 AE. 모든 AE는 기간, 심각성, 중증도 및 연구 약물과의 관계에 대해 평가되고 그에 따라 보고됩니다.

이 연구는 다양한 수준의 모니터링과 책임 당사자를 설명하는 데이터 및 안전 모니터링 계획에 따라 모니터링됩니다. 안전 검토 위원회(SRC)는 모든 안전 정보 및 규정 준수 데이터는 물론 전반적인 연구 진행 상황을 정기적으로 검토하고 모니터링합니다. 관련 임상 및 연구 전문 지식을 갖춘 의료 모니터(MM)가 임상 연구를 감독하고 지속적인 의료 모니터링을 제공합니다. 임상 현장 주임 조사자(PI)는 AE 보고 기간 동안 대상에서 발생하는 모든 AE가 프로토콜, 후원자 요구 사항 및 적용 가능한 규정 및 기관 정책에 따라 관리 및 보고되도록 할 책임이 있습니다. 데이터 모니터링 위원회(DMC)는 연구의 실행 및 진행 상황을 모니터링하고 연구가 진행되는 동안 피험자에게 초기에 유의미한 이익 또는 피해의 증거를 탐지하기 위해 치료 부문별로 축적된 종점 및 안전성 데이터를 검토합니다.

본 연구의 주요 목적은 연구 모집단에서 VPA의 안전성을 평가하고 효능 신호를 조사하는 것이므로 개념 증명(PoC) 연구입니다. 이는 확증 연구가 아닌 PoC 연구이기 때문에 총 50명의 피험자(각 치료 부문에서 25명)의 표본 크기가 안전성과 잠재적 효능에 대한 적절한 임상 증거를 제공하고 다음과 같은 결정을 지원하기에 충분하다고 가정했습니다. 더 큰 중추적 확증적 3상 연구가 정당화될 수 있는지 여부를 결정합니다.

1차 및 2차 목표를 해결하기 위해 사용할 분석 원칙과 통계 기술을 자세히 설명하는 통계 분석 계획(SAP)이 개발됩니다. 무작위, 수정된 mITT(modified intent-to-treat) 및 PP(per-protocol) 모집단에 대한 치료에 의해 인구통계학적 및 관련 기준선 특성이 설명적으로 제시되고 요약될 것입니다. KDIGO 병기의 1차 종료점은 0, 1, 2 또는 3으로 서수 척도로 측정되며, 여기서 0은 정상 신기능을 나타내고 점진적으로 높은 값은 신기능 악화를 나타냅니다. 서수 척도 측정은 비례 승산 서수 로지스틱 회귀 모델을 사용하여 분석됩니다. KDIGO 병기는 종속변수로, 약물치료는 독립변수로 사용한다. KDIGO 단계 전체의 공통 승산비와 95% 신뢰 구간이 계산됩니다. 2원 종점(예: AKI 발생률)은 피셔의 정확 테스트 또는 치료를 독립 변수로 하는 로지스틱 회귀 분석에 의해 분석됩니다. 승산비와 95% 신뢰 구간이 계산됩니다. 지속적인 결과는 치료 및 결과의 기본 값(해당되는 경우)을 독립 변수로 사용하여 누락된 효과 모델로 분석됩니다. 결과 수준이 2개 이상인 정렬되지 않은 범주형 변수는 카이제곱 테스트로 분석됩니다. 결과 수준이 2개 이상인 정렬된 범주형 변수는 기본 끝점과 동일한 방식으로 분석됩니다. 안전 종점은 설명적으로 분석되고 요약됩니다. 범주형 변수는 개수와 백분율로 요약됩니다. 특정 안전성 사례 발생률에서 연구 약물과 위약을 비교하기 위해 승산비 및 상대 위험도를 계산할 수 있습니다. 연속 변수는 평균, SD, 중앙값, 최소값 및 최대값으로 요약됩니다. 시프트 테이블은 특정 실험실 값의 변화를 설명하는 데 사용될 수 있습니다. PK 분석 계획은 두 가지입니다. 첫째, 표준 비구획 분석을 수행하여 1차 결과, 2차 결과 또는 관찰된 부작용에 대한 잠재적 관계를 탐색하기 위해 VPA 노출의 설명자를 얻습니다. 시험에서 VPA의 예상되는 PK 차이를 조사하고 아마도 설명하기 위해 집단 PK 분석이 수행될 것입니다. 구체적으로, VPA의 낮은 단백질 결합과 대량 실혈은 배설 제거율과 아마도 VPA의 분포 부피에 영향을 미칠 것으로 예상됩니다. PK가 교란되는 정도와 이 모집단의 매개 변수 변동성을 특성화하는 것은 VPA 노출과 1차 및 2차 결과의 관계를 분석하고 질병 또는 수술 전후 상태와 관련된 요인의 영향을 결정하는 데 중요합니다. VPA의 PK.

이 연구에 대한 중간 분석은 수행되지 않습니다. 이 연구에는 통계적 테스트에 기반한 공식적인 중지 규칙이 없습니다. 중지 규칙에 대한 자세한 내용은 섹션 3.9를 참조하십시오. 누락된 데이터는 임상 연구에서 발생할 수 있으며 통계 분석 결과에 영향을 미칠 수 있습니다. 누락된 데이터의 양이 최소한으로 유지되도록 모든 노력을 기울일 것입니다.