Acide valproïque (APV) pour les lésions rénales aiguës (IRA) chez les patients transplantés hépatiques

Les lésions d'I/R restent un problème clinique majeur lors de la transplantation hépatique. En plus du greffon hépatique implanté souffrant de lésions I/R importantes dues au processus de transplantation lui-même, d'autres organes tels que les reins présentent fréquemment des lésions I/R importantes associées à une morbidité et une mortalité importantes. Chez les patients transplantés hépatiques, en particulier ceux qui ont subi une perte de sang importante et une hypotension prolongée nécessitant plusieurs vasopresseurs, le taux d'insuffisance rénale aiguë (IRA) est > 50 %.

Le VPA est un médicament anticonvulsivant qui a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) en 1978. Le VPA a été développé pour être utilisé en monothérapie ou en traitement d'appoint pour le traitement des troubles convulsifs, de la manie associée au trouble bipolaire et de la migraine. Des formulations orales et intraveineuses (IV) sont disponibles. Des doses allant jusqu'à 60 milligrammes (mg)/kilogramme (kg)/jour pendant 14 jours au maximum se sont révélées sûres et efficaces. Plus récemment, une étude a montré qu'une dose unique de VPA par voie intraveineuse jusqu'à 140 mg/kg est sans danger chez des volontaires sains. Le VPA a été reconnu comme un inhibiteur de l'HDAC (HDACI) dont il a été démontré qu'il réduit la réponse inflammatoire et le stress oxydatif chez les souris septiques, protégeant ainsi contre les lésions rénales. Les mécanismes moléculaires conférant des propriétés anticonvulsivantes associées au VPA n'ont pas été clairement élucidés à ce jour, mais comprennent probablement des niveaux croissants d'acide γ-aminobutyrique dans le système nerveux central (SNC), une réduction de l'excitation médiée par le N-méthyl-D-aspartate et un blocage. des canaux sodiques voltage-dépendants et calciques de type L. Plus récemment, le VPA a montré un potentiel HDACI, ciblant spécifiquement les protéines HDAC de classe I (sous-classes Ia et Ib) et de classe II (sous-classe IIa). Étant donné que le VPA module plusieurs voies impliquées dans l'IRA, il pourrait théoriquement prévenir le dysfonctionnement rénal et l'inflammation induits par une lésion I/R.

Le but de cette étude est d'évaluer l'effet de l'APV sur la réduction des lésions d'I/R liées aux dommages aux organes dans les reins chez les patients transplantés hépatiques présentant une hémorragie modérée à sévère. L'objectif principal est d'évaluer l'effet de l'APV sur la réduction de l'IRA par rapport au placebo chez les patients transplantés hépatiques présentant une hémorragie modérée à sévère attendue à risque de lésion I/R. Les deux objectifs secondaires sont : 1) Évaluer la pharmacocinétique périopératoire (PK) du VPA chez les patients transplantés hépatiques présentant une hémorragie modérée à sévère, et 2) Évaluer l'innocuité du VPA administré en perfusion IV chez les patients transplantés hépatiques présentant une hémorragie modérée à sévère. hémorragie sévère à risque de blessure I/R.

Il s'agit d'une étude de phase 2, à dose unique, multicentrique, en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo. Les sujets seront randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir une dose unique de 140 mg/kg d'APV plus le traitement standard (SOC) ou le placebo plus le SOC, administré par perfusion IV dans la salle d'opération dans les 45 minutes suivant l'induction de l'anesthésie ( administration d'hypnotique). Des évaluations cliniques telles que l'examen physique, les signes vitaux, l'électrocardiogramme et les résultats de laboratoire seront recueillies. L'AKI sera utilisé pour évaluer l'efficacité de l'APV. Les lésions myocardiques et les mesures de laboratoire (hématologie, chimie, profil de coagulation et analyse d'urine) seront utilisées pour surveiller la sécurité des sujets. Mesures de résultats, y compris la mortalité hospitalière, la durée du séjour en unité de soins intensifs (USI) et/ou en unité de descente (SDU), la durée du séjour à l'hôpital, le nombre de jours vivants et sans ventilateur (aVFD) et l'incidence de la thérapie de remplacement rénal (RRT ) seront également collectés. Des échantillons de sang seront prélevés pour analyse PK. L'analyse pharmacocinétique établira une corrélation entre les expositions aux médicaments à l'étude et les profils d'innocuité. Les échantillons (plasma, cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) et urine) seront stockés pour de futures analyses indéterminées liées à l'étude, y compris des études de pharmacodynamique (PD) et de réactivité VPA. Ces études peuvent corréler les profils PK aux changements moléculaires liés aux propriétés bénéfiques du VPA.

Des patients de sexe masculin et non enceintes, non allaitants, âgés de 18 à 80 ans seront recrutés pour l'étude. Les patients seront ceux qui doivent subir une greffe du foie et qui devraient nécessiter une transfusion de 3 unités ou plus de produit érythrocytaire. Seuls les patients qui peuvent donner leur consentement ou pour lesquels un représentant légal autorisé (LAR) peut donner son consentement seront inscrits. Environ 50 sujets seront recrutés dans quatre grands centres médicaux pour participer à cette étude.

Sur la base des données disponibles sur le profil d'innocuité des essais cliniques multidoses de VPA, de la fiche d'information sur la sécurité du produit, ainsi que de l'étude VPA Phase 1 qui a évalué l'innocuité de doses uniques croissantes de VPA, il a été déterminé qu'une dose de 140 mg/kg est sûr et bien toléré avec des effets indésirables minimes. Cependant, étant donné que les patients étudiés à la dose de 140 mg/kg dans l'étude de phase 1 étaient relativement en bonne santé par rapport à la population de patients proposée dans cette étude et que des événements indésirables (EI) imprévus peuvent survenir, l'équipe de l'étude surveillera étroitement tous les sujets de l'étude pour EI tout au long de l'étude. Tous les EI seront évalués en termes de durée, de gravité, de sévérité et de relation avec le médicament à l'étude, et signalés en conséquence.

Cette étude sera suivie selon le plan de surveillance des données et de la sécurité qui précisera les différents niveaux de surveillance et les responsables. Un comité d'examen de la sécurité (SRC) examinera et surveillera régulièrement toutes les informations sur la sécurité et les données de conformité ainsi que l'avancement global de l'étude. Un moniteur médical (MM) possédant une expertise clinique et de recherche pertinente supervisera l'étude clinique et assurera un suivi médical continu. Les chercheurs principaux (PI) du site clinique seront chargés de s'assurer que tous les EI qui se produisent chez les sujets pendant la période de déclaration des EI sont gérés et signalés conformément au protocole, aux exigences du commanditaire et à toutes les réglementations et politiques institutionnelles applicables. Un comité de surveillance des données (DMC) surveillera la mise en œuvre et les progrès de l'étude et examinera les données cumulées sur les critères d'évaluation et l'innocuité par groupe de traitement afin de détecter les preuves d'un bénéfice ou d'un préjudice significatif précoce pour les sujets pendant que l'étude est en cours.

Comme l'objectif principal de cette étude est d'évaluer l'innocuité du VPA dans la population étudiée et d'étudier le signal d'efficacité, il s'agit d'une étude de preuve de concept (PoC). Étant donné qu'il s'agit d'une étude PoC plutôt que d'une étude de confirmation, il a été supposé qu'un échantillon total de 50 sujets (25 dans chaque bras de traitement) sera suffisant pour fournir des preuves cliniques adéquates de l'innocuité et de l'efficacité potentielle, et pour étayer la décision. déterminer si une étude pivot de confirmation de phase 3 de plus grande envergure serait justifiée.

Un plan d'analyse statistique (PAS) qui détaille les principes analytiques et les techniques statistiques à utiliser pour répondre aux objectifs primaires et secondaires sera élaboré. Les caractéristiques démographiques et de base pertinentes seront présentées et résumées de manière descriptive par traitement pour les populations randomisées, en intention de traiter modifiée (mITT) et per protocole (PP). Le critère d'évaluation principal des stades KDIGO sera mesuré sur une échelle ordinale de 0, 1, 2 ou 3, où 0 indique une fonction rénale normale et les valeurs progressivement plus élevées indiquent une détérioration de la fonction rénale. Les mesures de l'échelle ordinale seront analysées à l'aide du modèle de régression logistique ordinale à cotes proportionnelles. Les stades KDIGO seront la variable dépendante et le traitement médicamenteux sera utilisé comme variable indépendante. Le rapport de cotes commun aux étapes KDIGO et son intervalle de confiance à 95 % seront calculés. Les critères d'évaluation binaires (par exemple, l'incidence de l'IRA) seront analysés par le test exact de Fisher ou la régression logistique avec un traitement comme variable indépendante. L'odds ratio et son intervalle de confiance à 95 % seront calculés. Les résultats continus seront analysés par des modèles d'effets manqués avec le traitement et la valeur de référence du résultat (le cas échéant) comme variables indépendantes. Les variables catégorielles non ordonnées avec plus de deux niveaux de résultats seront analysées par un test du chi carré. Les variables catégorielles ordonnées avec plus de deux niveaux de résultat seront analysées de la même manière que pour le critère principal. Les paramètres d'innocuité seront analysés et résumés de manière descriptive. Les variables catégorielles seront résumées en nombre et en pourcentage. Les rapports de cotes et les risques relatifs peuvent être calculés pour comparer le médicament à l'étude au placebo dans l'incidence de certains événements de sécurité. Les variables continues seront résumées par moyenne, SD, médiane, minimum et maximum. Des tableaux de décalage peuvent être utilisés pour décrire les changements de certaines valeurs de laboratoire. Le plan de l'analyse PK est double. Tout d'abord, une analyse non compartimentale standard sera effectuée pour obtenir des descripteurs de l'exposition à l'APV afin d'explorer les relations potentielles avec le résultat principal), les résultats secondaires ou tout effet indésirable observé. Une analyse pharmacocinétique de population sera effectuée pour examiner et, peut-être, expliquer les différences pharmacocinétiques anticipées du VPA dans l'essai. Plus précisément, une faible liaison protéique du VPA et une perte de sang massive devraient affecter la clairance d'élimination et, peut-être, le volume de distribution du VPA. Caractériser le degré de perturbation de la pharmacocinétique ainsi que la variabilité des paramètres dans cette population sera important pour analyser la relation entre l'exposition à l'APV et les résultats primaires et secondaires et déterminer les effets, le cas échéant, des facteurs liés à la maladie ou aux conditions périopératoires pour le PK de VPA.

Aucune analyse intermédiaire ne sera effectuée pour cette étude. Cette étude n'a pas de règle d'arrêt formelle basée sur des tests statistiques. Voir la section 3.9 pour plus d'informations sur les règles d'arrêt. Des données manquantes peuvent survenir dans les études cliniques et peuvent avoir un impact sur les résultats des analyses statistiques. Tous les efforts seront faits pour s'assurer que la quantité de données manquantes est maintenue au minimum.