Acido valproico (VPA) per danno renale acuto (AKI) nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato

Il danno I/R rimane un grave problema clinico durante il trapianto di fegato. Oltre al trapianto di fegato impiantato che soffre di un significativo danno I/R dovuto al processo di trapianto stesso, altri organi come i reni mostrano frequentemente un danno I/R significativo associato a morbilità e mortalità sostanziali. Tra i pazienti sottoposti a trapianto di fegato, in particolare quelli che hanno subito una significativa perdita di sangue e un'ipotensione prolungata che ha richiesto più vasopressori, il tasso di danno renale acuto (AKI) è riportato >50%.

Il VPA è un farmaco anticonvulsivante approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) nel 1978. VPA è stato sviluppato per l'uso come monoterapia o terapia aggiuntiva per il trattamento di disturbi convulsivi, mania associata a disturbo bipolare ed emicrania. Sono disponibili formulazioni sia orali che endovenose (IV). Dosi fino a 60 milligrammi (mg)/chilogrammo (kg)/giorno per un massimo di 14 giorni si sono dimostrate sicure ed efficaci. Più recentemente, uno studio ha dimostrato che una singola dose di VPA per via endovenosa fino a 140 mg/kg è sicura nei volontari sani. VPA è stato riconosciuto come un inibitore dell'HDAC (HDACI) che ha dimostrato di ridurre la risposta infiammatoria e lo stress ossidativo nei topi settici, proteggendo così dal danno renale. I meccanismi molecolari che conferiscono proprietà anticonvulsivanti associati al VPA non sono stati finora chiariti chiaramente, ma probabilmente includono l'aumento dei livelli di acido γ-aminobutirrico nel sistema nervoso centrale (SNC), la riduzione dell'eccitazione mediata da N-metil-D-aspartato e il blocco dei canali voltaggio-dipendenti del sodio e del calcio di tipo L. Più recentemente, VPA ha mostrato il potenziale HDACI, mirando specificamente alle proteine ​​HDAC di classe I (sottoclassi Ia e Ib) e di classe II (sottoclasse IIa). Dato che il VPA modula molteplici vie coinvolte nell'AKI, teoricamente potrebbe prevenire la disfunzione renale e l'infiammazione indotta dalla lesione I/R.

Lo scopo di questo studio è valutare l'effetto del VPA sulla riduzione del danno I/R correlato al danno d'organo nei reni nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato con emorragia da moderata a grave. L'obiettivo primario è valutare l'effetto del VPA sulla riduzione dell'AKI rispetto al placebo nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato con prevista emorragia da moderata a grave a rischio di danno I/R. I due obiettivi secondari sono: 1) Valutare la farmacocinetica perioperatoria (PK) del VPA in pazienti sottoposti a trapianto di fegato con emorragia da moderata a grave e 2) Valutare la sicurezza del VPA somministrato come infusione endovenosa in pazienti sottoposti a trapianto di fegato con moderata- a grave emorragia a rischio di lesioni I/R.

Questo è uno studio di fase 2, a dose singola, multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo. I soggetti saranno randomizzati in un rapporto 1:1 per ricevere una singola dose di 140 mg/kg di VPA più lo standard di cura (SOC) o il placebo più SOC, somministrati tramite infusione endovenosa in sala operatoria entro 45 minuti dall'induzione dell'anestesia ( somministrazione di ipnotico). Verranno raccolte valutazioni cliniche come esame fisico, segni vitali, elettrocardiogramma e risultati di laboratorio. L'AKI sarà utilizzato per valutare l'efficacia del VPA. La lesione miocardica e le misurazioni di laboratorio (ematologia, chimica, profilo di coagulazione e analisi delle urine) verranno utilizzate per monitorare la sicurezza del soggetto. Misure di outcome tra cui la mortalità intraospedaliera, la durata della degenza in unità di terapia intensiva (ICU) e/o in unità stepdown (SDU), la durata della degenza ospedaliera, il numero di giorni vivi e senza ventilazione (aVFD) e l'incidenza della terapia renale sostitutiva (RRT ) saranno raccolti. I campioni di sangue saranno raccolti per l'analisi PK. L'analisi farmacocinetica correlerà le esposizioni al farmaco in studio con i profili di sicurezza. I campioni (plasma, cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) e urina) verranno conservati per future analisi non determinate correlate allo studio, inclusi studi di farmacodinamica (PD) e di risposta VPA. Questi studi possono correlare i profili farmacocinetici ai cambiamenti molecolari correlati alle proprietà benefiche del VPA.

Per lo studio verranno reclutati pazienti trapiantati di fegato di età compresa tra 18 e 80 anni, maschi e femmine non gravide e non in allattamento. I pazienti saranno quelli programmati per sottoporsi a intervento chirurgico di trapianto di fegato e si prevede che richiedano trasfusioni di 3 o più unità di prodotto di globuli rossi. Saranno arruolati solo i pazienti che possono fornire il consenso o per i quali un rappresentante legalmente autorizzato (LAR) può fornire il consenso. Saranno reclutati circa 50 soggetti provenienti da quattro importanti centri medici per la partecipazione a questo studio.

Sulla base dei dati disponibili sul profilo di sicurezza degli studi clinici multidose di VPA, della scheda informativa sulla sicurezza del prodotto e dello studio VPA di fase 1 che ha valutato la sicurezza di singole dosi crescenti di VPA, è stato determinato che una dose di 140 mg/kg è sicuro e ben tollerato con reazioni avverse minime. Tuttavia, dato che i pazienti studiati alla dose di 140 mg/kg nello studio di fase 1 erano relativamente sani rispetto alla popolazione di pazienti proposta in questo studio e che possono verificarsi eventi avversi (EA) imprevisti, il team dello studio monitorerà attentamente tutti i soggetti dello studio per eventi avversi durante lo studio. Tutti gli eventi avversi saranno valutati per durata, gravità, gravità e relazione con il farmaco in studio e riportati di conseguenza.

Questo studio sarà monitorato secondo il piano di monitoraggio dei dati e della sicurezza che delineerà i diversi livelli di monitoraggio e le parti responsabili. Un comitato di revisione della sicurezza (SRC) esaminerà e monitorerà regolarmente tutte le informazioni sulla sicurezza e i dati sulla conformità, nonché l'avanzamento generale dello studio. Un monitor medico (MM) con competenze cliniche e di ricerca pertinenti supervisionerà lo studio clinico e fornirà un monitoraggio medico continuo. I Principal Investigator (PI) del sito clinico saranno responsabili di garantire che tutti gli eventi avversi che si verificano nei soggetti durante il periodo di segnalazione degli AE siano gestiti e segnalati in conformità con il protocollo, i requisiti dello Sponsor e qualsiasi regolamento applicabile e politica istituzionale. Un comitato di monitoraggio dei dati (DMC) monitorerà l'implementazione e l'avanzamento dello studio e rivedrà l'accumulo di endpoint e dati sulla sicurezza per braccio di trattamento per rilevare prove di benefici o danni significativi iniziali per i soggetti mentre lo studio è in corso.

Poiché lo scopo principale di questo studio è valutare la sicurezza del VPA nella popolazione dello studio e indagare il segnale di efficacia, questo è uno studio di prova di concetto (PoC). Poiché si tratta di uno studio PoC piuttosto che di conferma, si è ipotizzato che una dimensione totale del campione di 50 soggetti (25 in ciascun braccio di trattamento) sarà sufficiente per fornire un'adeguata evidenza clinica di sicurezza e potenziale efficacia e per supportare la decisione- stabilire se sarebbe giustificato uno studio cardine di conferma di fase 3 più ampio.

Verrà sviluppato un piano di analisi statistica (SAP) che dettaglia i principi analitici e le tecniche statistiche da impiegare per affrontare gli obiettivi primari e secondari. Le caratteristiche demografiche e rilevanti al basale saranno presentate e riassunte in modo descrittivo per trattamento per le popolazioni randomizzate, intent-to-treat modificate (mITT) e per protocollo (PP). L'endpoint primario degli stadi KDIGO sarà misurato in scala ordinale come 0, 1, 2 o 3, dove 0 indica la normale funzione renale e i valori progressivamente più alti indicano il peggioramento della funzione renale. Le misurazioni della scala ordinale saranno analizzate utilizzando il modello di regressione logistica ordinale odds proporzionali. Le fasi KDIGO saranno la variabile dipendente e il trattamento farmacologico sarà utilizzato come variabile indipendente. Verrà calcolato il rapporto di probabilità comune tra le fasi KDIGO e il suo intervallo di confidenza al 95%. Gli endpoint binari (ad esempio, l'incidenza di AKI) saranno analizzati dal test esatto di Fisher o dalla regressione logistica con il trattamento come variabile indipendente. Verranno calcolati l'odds ratio e il suo intervallo di confidenza al 95%. I risultati continui saranno analizzati da modelli di effetti mancati con il trattamento e il valore di riferimento del risultato (se applicabile) come variabili indipendenti. Le variabili categoriche non ordinate con più di due livelli di risultato saranno analizzate mediante un test chi-quadro. Le variabili categoriche ordinate con più di due livelli di risultato saranno analizzate allo stesso modo dell'endpoint primario. Gli endpoint di sicurezza saranno analizzati e riassunti in modo descrittivo. Le variabili categoriali saranno riassunte per conteggio e percentuale. Odds ratio e rischi relativi possono essere calcolati per confrontare il farmaco in studio con il placebo nell'incidenza di determinati eventi di sicurezza. Le variabili continue saranno riassunte per media, deviazione standard, mediana, minimo e massimo. Le tabelle di spostamento possono essere utilizzate per descrivere i cambiamenti in alcuni valori di laboratorio. Il piano per l'analisi farmacocinetica è duplice. In primo luogo, verrà eseguita un'analisi non compartimentale standard per ottenere i descrittori dell'esposizione al VPA per esplorare le potenziali relazioni con l'esito primario), gli esiti secondari o qualsiasi effetto avverso osservato. Verrà eseguita un'analisi farmacocinetica di popolazione per esaminare e, forse, spiegare la diversa farmacocinetica prevista del VPA nello studio. In particolare, si prevede che il basso legame proteico del VPA e la massiccia perdita di sangue influenzino la clearance di eliminazione e, forse, il volume di distribuzione del VPA. Caratterizzare il grado di perturbazione della PK e la variabilità dei parametri in questa popolazione sarà importante per analizzare la relazione dell'esposizione al VPA con gli esiti primari e secondari e determinare gli eventuali effetti di fattori correlati alla malattia o alle condizioni perioperatorie PK di VPA.

Non verranno eseguite analisi intermedie per questo studio. Questo studio non ha una regola di arresto formale basata su test statistici. Vedere la Sezione 3.9 per ulteriori informazioni sulle regole di arresto. I dati mancanti possono verificarsi negli studi clinici e possono avere un impatto sui risultati delle analisi statistiche. Sarà fatto ogni sforzo per garantire che la quantità di dati mancanti sia ridotta al minimo.