Valproinsyre (VPA) for akutt nyreskade (AKI) hos levertransplanterte pasienter

I/R-skade er fortsatt et stort klinisk problem under levertransplantasjon. I tillegg til at det implanterte levertransplantatet lider av betydelig I/R-skade på grunn av selve transplantasjonsprosessen, viser andre organer som nyrene ofte betydelig I/R-skade assosiert med betydelig sykelighet og dødelighet. Blant levertransplanterte pasienter, spesielt de som har lidd av betydelig blodtap og langvarig hypotensjon som krever flere vasopressorer, rapporteres hyppigheten av akutt nyreskade (AKI) å være >50 %.

VPA er et antikonvulsivt legemiddel som ble godkjent av Food and Drug Administration (FDA) i 1978. VPA ble utviklet for bruk som monoterapi eller tilleggsterapi for behandling av anfallslidelser, mani assosiert med bipolar lidelse og migrene. Både orale og intravenøse (IV) formuleringer er tilgjengelige. Doser opp til 60 milligram (mg)/kilogram (kg)/dag i opptil 14 dager har vist seg å være trygge og effektive. Nylig har en studie vist at en enkelt dose intravenøs VPA på opptil 140 mg/kg er trygt hos friske frivillige. VPA har blitt anerkjent som en HDAC-hemmer (HDACI) vist å redusere inflammatorisk respons og oksidativt stress hos septiske mus, og beskytter derved mot nyreskade. De molekylære mekanismene som gir antikonvulsive egenskaper assosiert med VPA har ikke blitt klart belyst til dags dato, men inkluderer sannsynligvis økende nivåer av γ-aminosmørsyre i sentralnervesystemet (CNS), reduksjon i N-metyl-D-aspartat-mediert eksitasjon og blokade av spenningsstyrte natrium- og kalsiumkanaler av L-type. Nylig har VPA vist HDACI-potensial, spesifikt rettet mot klasse I (underklasse Ia og Ib) og klasse II (underklasse IIa) HDAC-proteiner. Gitt at VPA modulerer flere veier involvert i AKI, kan det teoretisk forhindre nyredysfunksjon og betennelse som er indusert av I/R-skade.

Målet med denne studien er å evaluere effekten av VPA på å redusere I/R-skade relatert til organskade i nyrene hos levertransplanterte pasienter med moderat til alvorlig blødning. Hovedmålet er å evaluere effekten av VPA på å redusere AKI sammenlignet med placebo hos levertransplanterte pasienter med forventet moderat til alvorlig blødning med risiko for I/R-skade. De to sekundære målene er: 1) å vurdere den perioperative farmakokinetikken (PK) til VPA hos levertransplanterte pasienter med moderat til alvorlig blødning, og 2) å evaluere sikkerheten til VPA administrert som IV-infusjon hos levertransplanterte pasienter med moderat- til alvorlig blødning med risiko for I/R-skade.

Dette er en fase 2, enkeltdose, multisenter, dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert studie. Forsøkspersoner vil bli randomisert i forholdet 1:1 for å motta en enkeltdose på 140 mg/kg VPA pluss standardbehandling (SOC) eller placebo pluss SOC, administrert via IV-infusjon i operasjonsstuen innen 45 minutter etter induksjon av anestesi ( administrering av hypnotisk). Kliniske evalueringer som fysisk undersøkelse, vitale tegn, elektrokardiogram og laboratorieresultater vil bli samlet inn. AKI vil bli brukt til å vurdere VPA-effekten. Myokardskade og laboratoriemålinger (hematologi, kjemi, koagulasjonsprofil og urinanalyse) vil bli brukt for å overvåke pasientsikkerheten. Utfallsmål inkludert dødelighet på sykehus, lengde på intensivavdeling (ICU) og/eller nedtrappingsavdeling (SDU), lengde på sykehusopphold, antall levende og respiratorfrie dager (aVFD) og forekomst av nyreerstatningsterapi (RRT) ) vil også bli samlet inn. Blodprøver vil bli samlet inn for PK-analyse. PK-analysen vil korrelere studiemedikamenteksponeringer med sikkerhetsprofiler. Prøver (plasma, mononukleære celler fra perifert blod (PBMC) og urin) vil bli lagret for fremtidige ubestemte studierelaterte analyser, inkludert studier av farmakodynamikk (PD) og VPA-respons. Disse studiene kan korrelere PK-profiler til molekylære endringer relatert til fordelaktige egenskaper til VPA.

Mannlige og ikke-gravide, ikke-ammende kvinnelige levertransplanterte pasienter mellom 18 og 80 år vil bli rekruttert til studien. Pasienter vil være de som er planlagt å gjennomgå levertransplantasjonskirurgi og forventes å kreve transfusjon av 3 eller flere enheter røde blodlegemer. Kun pasienter som kan gi samtykke eller som en juridisk autorisert representant (LAR) kan gi samtykke til, vil bli registrert. Omtrent 50 forsøkspersoner vil bli rekruttert fra fire store medisinske sentre for å delta i denne studien.

Basert på tilgjengelige sikkerhetsprofildata fra kliniske multidosestudier av VPA, produktsikkerhetsinformasjonsarket, samt VPA fase 1-studien som evaluerte sikkerheten til enkeltstående stigende doser av VPA, er det fastslått at en dose på 140 mg/kg er trygt og godt tolerert med minimale bivirkninger. Gitt at pasienter som ble studert med dosen på 140 mg/kg i fase 1-studien var relativt friske sammenlignet med den foreslåtte pasientpopulasjonen i denne studien og uventede bivirkninger (AE) kan forekomme, vil studieteamet overvåke alle studiepersonene nøye for AE gjennom hele studiet. Alle bivirkninger vil bli evaluert for varighet, alvorlighetsgrad, alvorlighetsgrad og forhold til studiemedikamentet, og rapportert deretter.

Denne studien vil bli overvåket i henhold til data- og sikkerhetsovervåkingsplanen som vil skissere de ulike overvåkingsnivåene og ansvarlige parter. En sikkerhetsvurderingskomité (SRC) vil jevnlig gjennomgå og overvåke all sikkerhetsinformasjon og samsvarsdata samt den generelle studiefremgangen. En medisinsk monitor (MM) med relevant klinisk og forskningsekspertise vil overvåke den kliniske studien og sørge for kontinuerlig medisinsk overvåking. Principal Investigators (PI-er) på det kliniske stedet vil være ansvarlige for å sikre at alle AE som oppstår hos forsøkspersoner i løpet av AE-rapporteringsperioden blir administrert og rapportert i samsvar med protokollen, sponsorkravene og eventuelle gjeldende forskrifter og institusjonelle retningslinjer. En dataovervåkingskomité (DMC) vil overvåke implementeringen og fremdriften av studien og gjennomgå de akkumulerende endepunkt- og sikkerhetsdataene etter behandlingsarm for å oppdage bevis på tidlig betydelig fordel eller skade for forsøkspersonene mens studien pågår.

Siden hovedformålet med denne studien er å evaluere sikkerheten til VPA i studiepopulasjonen og å undersøke effektsignalet, er dette en proof-of-concept (PoC) studie. Fordi det er en PoC-studie snarere enn en bekreftende, har det blitt antatt at en total prøvestørrelse på 50 forsøkspersoner (25 i hver behandlingsarm) vil være tilstrekkelig til å gi tilstrekkelig klinisk bevis for sikkerhet og potensiell effekt, og for å støtte beslutninger vurdere om en større sentral bekreftende fase 3-studie ville være berettiget.

En statistisk analyseplan (SAP) som beskriver analytiske prinsipper og statistiske teknikker som skal brukes for å møte de primære og sekundære målene vil bli utviklet. Demografiske og relevante grunnlinjekarakteristikker vil bli presentert og oppsummert beskrivende ved behandling for de randomiserte, modifiserte intent-to-treat (mITT) og per-protokoll (PP) populasjonene. Det primære endepunktet for KDIGO-stadier vil bli målt i ordinalskala som 0, 1, 2 eller 3, der 0 indikerer normal nyrefunksjon og de stadig høyere verdiene indikerer forverret nyrefunksjon. Ordinalskalamålingene vil bli analysert ved bruk av proporsjonal odds ordinal logistisk regresjonsmodell. KDIGO-stadiene vil være den avhengige variabelen og medikamentell behandling vil bli brukt som den uavhengige variabelen. Det vanlige oddsforholdet på tvers av KDIGO-stadiene og dets 95 % konfidensintervall vil bli beregnet. Binære endepunkter (f.eks. forekomst av AKI) vil bli analysert ved Fishers eksakte test eller logistisk regresjon med behandling som en uavhengig variabel. Oddsforholdet og dets 95 % konfidensintervall vil bli beregnet. Kontinuerlige utfall vil bli analysert av missed effects-modeller med behandling og baselineverdi av utfallet (hvis aktuelt) som uavhengige variabler. Uordnede kategoriske variabler med mer enn to nivåer av utfall vil bli analysert med en kjikvadrattest. Ordnede kategoriske variabler med mer enn to nivåer av utfall vil bli analysert på samme måte som for det primære endepunktet. Sikkerhetsendepunkter vil bli analysert og oppsummert beskrivende. Kategoriske variabler vil bli oppsummert etter antall og prosent. Oddsforhold og relativ risiko kan beregnes for å sammenligne studiemedisin med placebo i forekomst av visse sikkerhetshendelser. Kontinuerlige variabler vil bli oppsummert med gjennomsnitt, SD, median, minimum og maksimum. Skifttabeller kan brukes til å beskrive endringer i visse laboratorieverdier. Planen for PK-analysen er todelt. Først vil en standard ikke-kompartmental analyse bli utført for å få deskriptorer av VPA-eksponering for å utforske potensielle forhold til det primære resultatet), sekundære utfall eller eventuelle observerte uønskede effekter. En populasjons-PK-analyse vil bli utført for å undersøke og kanskje forklare den forventede forskjellige PK av VPA i forsøket. Spesifikt forventes lav proteinbinding av VPA og massivt blodtap å påvirke eliminasjonsclearancen og kanskje distribusjonsvolumet av VPA. Karakterisering av graden i hvilken PK er forstyrret samt parametervariabiliteten i denne populasjonen vil være viktig for å analysere forholdet mellom VPA-eksponering og primære og sekundære utfall og bestemme effekten, hvis noen, av faktorer relatert til sykdom eller perioperative tilstander til PK av VPA.

Det vil ikke bli utført foreløpige analyser for denne studien. Denne studien har ingen formell stoppregel basert på statistisk testing. Se avsnitt 3.9 for mer informasjon om stoppregler. Manglende data kan forekomme i kliniske studier, og de kan ha innvirkning på resultatene av statistiske analyser. Alt vil bli gjort for å sikre at mengden manglende data holdes på et minimum.