小児における難治性てんかんの食事と免疫学的管理の比較研究

1. 難治性てんかんの定義

   International League Against Epilepsy のタスクフォースは、持続的な発作の自由を達成するために、耐容性があり、適切に選択され、使用された 2 つの抗てんかん薬スケジュール (単剤療法または併用療法) の適切な試験の失敗として、薬剤耐性てんかんを定義することを提案しました (1)。

   .これには、十分な強度/投与量で十分な期間介入を適用する必要があります (2)..難治性の「難治性」、薬剤耐性の「薬剤耐性」という用語は、異なる時期のいくつかの文書化された文献で互換的に使用されています (3)。 ）。 最初の抗てんかん薬は、てんかんの子供の 20 ～ 40% で失敗します。有効性の欠如と副作用は、治療の失敗につながります (4)

   疫学 てんかんの子供の約 10 ～ 20% が薬剤難治性てんかんを発症します (5)。は 30% であり、プールされた発生率は 15% でした (6)。

   危険因子

   - 診断および治療前の発作回数が多い

   - 遺伝性または遺伝性症候群は、全般性てんかんおよび限局性てんかんの両方で、小児および成人集団の両方において、症候性/潜因性てんかんよりも予後が良好です(7)。

   • ローカリゼーション関連てんかんは、子供の DRE の症例の半分以上の根底にある (8,9)。
   • DREのリスクに関連するその他の所見には、てんかん重積症、てんかんの持続期間の延長、てんかんの家族歴、熱性けいれんの病歴、異常な（脳波）EEG所見などがあります。 異常な神経学的検査および/または発達遅滞 (10,11)。
   • いくつかの小児研究では、5 歳から 10 歳の間に発症した発作よりも、小児期後期または思春期に発症した発作の方が DRE と関連している可能性が高いことがわかっています (12)。

   原因 (13,14) てんかん症候群

   幼児期

   •移動性焦点発作を伴う乳児期のてんかん

   • ウェスト症候群
   • ドラベ症候群
   • ドース症候群

   子供時代

   • レノックス・ガストー症候群
   • 睡眠中に連続的なスパイクとウェーブを伴うてんかん性脳症

   代謝

   •ピリドキシン依存性てんかん

   • ビオチニダーゼ生合成欠損症

   • 有機酸血症

   • 尿素サイクル障害

   • 非ケトン性高グリシン血症

   • アミノ酸障害
   • アルパー症候群を含むミトコンドリア障害
   • 橋本脳症

   構造異常

   • 奇形: 神経細胞の移動障害と神経管障害

   •神経皮膚症候群

   、

   感染性/炎症性:

   、

   • 低酸素性虚血性脳症、

   • ラスムッセン脳炎

   • 脳卒中
   • 腫瘍
   • 内側側頭硬化症

   自己免疫てんかん

   ：N-メチル-D-アスパラギン酸受容体(NMDAR)、

   結合組織障害

   • 全身性エリテマトーデス、

   •ウェゲナー肉芽腫症

   • 、サルコイドーシス、
   • セリアック病、
   • クローン病、
   • ベーチェット
   • シェーグレン症候群、

   評価

   A- 歴史とプレゼンテーション :

   アプローチは、発症年齢、正確な説明に依存します: 発作前、発作時、発作後のイベント、誘発イベント、発作の種類、発熱との関係、熱性けいれんの既往歴 (単純/複雑)、関連する非てんかんイベント、 (抗てんかん薬)投与量、発育歴、睡眠歴、詳細な出生および周産期/出生前の病歴などを含むAED。

   B-臨床検査は、人体測定、症候性顔面異形症、神経皮膚の特徴、および詳細な神経学的および全身的評価に依存します

   C- 疑似不応性は、状態が適切に治療されていないために発作が持続する状態を示します。 仮性難治性てんかんの最も一般的な原因には以下のものがあります。

1. 不適切な診断

   -心原性（不整脈）および血管迷走神経イベント（失神）

   • パラソムニア
   • 運動障害（発作性ジスキネジア、脱力発作）
   • 心因性非てんかん発作 (PNES) は、てんかん発作を模倣することがあります。 、抗てんかん薬療法に反応しない。

   制限がないわけではありませんが、ビデオ脳波モニタリングは PNES の診断のためのゴールド スタンダード テストです。

2. コンプライアンスが悪い。飲み忘れ
3. 誤った薬剤 誤った薬剤選択につながる発作分類の誤った診断 ダイオパシー性全般てんかん症候群が認識されず、局在関連てんかんにより適した抗てんかん薬で不適切に治療されることは珍しくありません。
4. 不適切な投与量
5. 不適切な頻度
6. 酵素誘導、特に複数の抗てんかん薬 AED または他の薬が使用されている場合
7. 不十分な抗けいれん療法

D-患者の調査には以下が含まれます。

1-EEG ルーチン EEG は、てんかんおよび関連する症候群の臨床診断に不可欠です。

大多数のてんかん患者にとって、発作の種類を分類して治療を開始するには、通常の EEG で十分ですが、難治性てんかん (RE) と疑わしい発作の場合は、ビデオ EEG モニタリングが利用可能な最良の診断ツールです。 2-薬物レベルモニター 3-血清電解質、血清グルコース 4-MRI 脳;高解像度 MRI は、限局性てんかんの原因を特定し、患者の長期転帰と自然寛解を予測するのに役立ちます。 場合によっては、フォローアップ MRI により、最初の研究では見られなかったてんかんの病因 (脳腫瘍、自己免疫性脳炎など) が明らかになり、抗てんかん薬に加えて特定の治療法が必要になります。 5- 代謝ワークアップ 動脈血ガス (ABG) 血清アンモニア、乳酸 タンデム質量スクリーニング 6-核型分析、遺伝子配列、-眼底検査などの遺伝子検査症候群、7-CSF 培養、分析 • 感染過程の腰椎穿刺 8-血管炎パネル 全血球数 赤血球沈降速度 CRP ( C REACTIVE PROTEIN ) VWF Ag (VON WILLEBRAND FACTOR) C 3, 4 (COMPLEMENT 3, 4) Antinuclear AB (抗体) 抗リン脂質 AB 抗好中球細胞質 AB 抗 DNA AB 9 自己免疫性脳炎 (橋本) 抗甲状腺ペルオキシダーゼ AB、抗 TSH 受容体 AB 抗 NMDA-R AB 抗 MOG AB (CNS 脱髄の場合) 腹部超音波および腹部 MRI。自己免疫性脳炎のような卵巣奇形腫を検出する

AED トライアルの F プラクティスの推奨事項:

1. 用量を段階的に増やして、各 AED の用量を最適化します。 最大用量で効果がない場合は、最初の AED を続けながら 2 番目の AED を導入します。 発作のコントロールが達成された場合は、最初の AED を漸減することを検討してください。 「低く始めてゆっくり進む」というアドバイスは適切です。 3. 作用機序の異なる AED の使用を検討する 4. 発作を悪化または誘発する可能性のある AED の使用を避ける欠神発作

   • ガバペンチン（GBP）とラモトリジン（LTG）はミオクローヌスを悪化させる可能性があります（ベンゾジアゼピンの静脈内投与は強直性発作を悪化させる可能性がありますが、レノックス・ガストーの治療に非常に有用であり、それらの使用を禁忌とはしていません）

   背景 A-免疫療法

   免疫系がてんかん、特に医学的に難治性のてんかんの病因に関与しているという証拠により、てんかん発生過程を遅らせたり変化させたりするための補助的な免疫療法の使用が生じています。

   • 推定される免疫治療メカニズム (ACTH、コルチコステロイド、血漿交換ヒト免疫グロブリン G、リツキシマブ、アザチオプリン、およびシクロホスファミド) は、関与するさまざまな神経免疫学的メカニズムの除去です。 しかし、新しいモデルは、内因性脳エージェントの痙攣誘発物質（神経ペプチド）の抑制を示唆しているウェスト症候群、ラスムッセン脳炎、ランダウ・クレフナーなどの特定のてんかん性脳症および抗NMDA脳炎などの特定の抗体媒介性脳炎以外のこれらの治療法のデータは限られています。それらの免疫学的メカニズムは、漏出の抑制、したがって損傷部位へのリンパ球の浸潤、炎症性体液性メディエーター (IL-2) の産生の減弱、白血球機能 (主にヘルパー T リンパ球) および内皮細胞の抑制です。

   用量：

   メチルプレドニゾロン 30 mg /kg /日を 5 日間、最大 1 gm /日、6 か月間毎月パルス (15)。

   b) プラズマフェレーシス: 自動抗体の活性は、IVIG による処理と、抗体の機械的除去からなるプラズマ処理によって調節することができます (16)。

   c) ヒト免疫グロブリン G:

   . IgGIVは、自然細胞の活性化、炎症誘発性サイトカインの産生の抑制、および腫瘍壊死因子としての可溶性因子およびこの因子によって誘導されるインターロイキンを阻害します。 内皮細胞およびマクロファージにおいて、機序を示唆する抗てんかん薬 用量: 400 mg.kg /日、5 日間

   D--リツキシマブ:

   CD20に結合するキメラモノクローナル抗体であるリツキシマブは、がん治療における臨床使用が承認された最初のモノクローナル抗体です。 無痛性B細胞非ホジキンリンパ腫（NHL）に対する使用が承認されていますが、その使用はその適応症を超えて事実上すべてのCD20陽性NHLに大幅に拡大し、最近では自己免疫疾患などの他の分野にも拡大しています。

   ) リツキシマブは、実質的にすべての B 細胞に存在する膜貫通タンパク質である CD20 を標的とし、B 細胞の発生に関与するようになる段階から、抗体分泌形質細胞に分化するときにダウンレギュレートされるまで (17) 主な焦点がRA、全身性エリテマトーデス (SLE) およびその他の自己免疫疾患の治療におけるリツキシマブの作用は、2006 年に発表されました。 リツキシマブ療法にはかなりの臨床的利益があるという明確なコンセンサスがありますが、リツキシマブによって促進される B 細胞の枯渇が自己免疫疾患の活動性を改善する正確なメカニズムについては、活発な議論が続いています。 19) 最も可能性の高いメカニズムは、自己免疫疾患における B 細胞の病原性役割に自然に集中しています。これらには、B 細胞が自己抗体を分泌するプラズマ細胞を生成する可能性や、自己抗原特異的 B 細胞が抗原を提示する能力が含まれます。 T 細胞の活性化、サイトカインの放出、および炎症につながる自己反応性 T 細胞に。 特定のケースでは、臨床試験の結果は、自己抗体レベルの低下と疾患症状の軽減との間の中程度の相関関係を示しており、疾患病理における自己抗体の役割を強調しています。 他の研究では、このような相関関係は観察されていないため、研究者は自己免疫疾患における組織損傷の病因において最も重要なものとして B 細胞と T 細胞の相互作用を支持するようになりました。

(20,21)

B食療法

1. ケトジェニックダイエットの理論的根拠;これらの異なるアプローチに共通する要素は、炭水化物の量を可変的に減らし、脂肪を適切に増やすことです。

   ケトーシスの状態を生み出す食事は「ケトジェニック」と呼ばれ、炭水化物の摂取を制限してブドウ糖を奪われると、人体は脂肪の代謝を開始します。その際、ケトン体 (アセト酢酸、アセトン、およびヒドロキシ酪酸) が生成されます。 （22）。

   KDT は、ミトコンドリア生合成の増加、酸化的リン酸化、γ-アミノ酪酸 (GABA) レベルの増強、ニューロンの興奮性と発火の減少、およびシナプス機能の安定化に関連しています (23)。

   指示された食事療法は、グルコーストランスポーター1欠乏症、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠乏症、乳児痙攣、欠神てんかん、ミオクローヌス脱力てんかん（ドース症候群）、ドラベ症候群、結節性硬化症複合体、ミトコンドリア障害、レノックスに関連する発作の治療に有効であると報告されています。 Gastaut 症候群、Sturge-Weber 症候群、および Rett 症候群 (24) 無作為化対照試験の結果は、38% の子供の発作頻度が 50% 以上減少し、7% の子供の発作頻度が 3 か月で 90% 以上減少したことを示した古典的なケトジェニックダイエットを始めた後. レトロスペクティブな研究では、より高い発作制御率が報告されています (25)。

   禁忌 食事療法の使用に対する絶対的禁忌には、カルニチン欠乏症 (一次)、カルニチン パルミトイルトランスフェラーゼ (CPT) I または II 欠乏症、カルニチン トランスロカーゼ欠乏症、β-酸化欠陥、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠乏症、およびポルフィリン症が含まれます。

2. 微量元素と抗酸化物質;微量元素の平衡は、中枢神経系機能代謝の多くの経路における特定の酵素の活性化において重要な役割を果たしているため、健康な神経系に不可欠です

   • 亜鉛、銅、マグネシウム、およびセレンを含む必須微量元素は、シナプス形成への影響​​、リガンドおよび電位依存性イオンチャネルへの作用、膜脂質過酸化および代謝回転への影響により、発作の病因に役割を果たす可能性がありますいくつかの神経伝達物質、および免疫におけるそれらの役割 (26)

抗酸化防御メカニズムは、微量元素が関与する重要な経路です。 酸化ストレスが過酸化膜脂質を生成し、細胞に損傷を与えるため、フリーラジカルの蓄積は発作を引き起こし、再発のリスクを高める可能性があります

.グルタチオン ペルオキシダーゼ (GPx) とスーパーオキシド ジスムターゼ (SOD) は、抗酸化防御メカニズムに関与する 2 つの主要な酵素です。

セレン (Se)、亜鉛 (Zn)、および銅 (Cu) は、これらの酵素の構造に関与する重要な微量元素です。難治性てんかんの患者は、対照群と比較して、血清中の Se および Zn のレベルが大幅に低下していました(27)。