Сравнительное исследование диетического и иммунологического лечения рефрактерной эпилепсии у детей

1. Определение рефрактерной эпилепсии

   Целевая группа Международной лиги по борьбе с эпилепсией предложила определять лекарственно-резистентную эпилепсию как неудачу адекватных испытаний двух переносимых, правильно выбранных и используемых схем противосудорожных препаратов (в виде монотерапии или в комбинации) для достижения устойчивого отсутствия приступов (1).

   . Это требует применения вмешательства с адекватной силой/дозировкой в ​​течение достаточного периода времени (2). ). Первый противосудорожный препарат не помогает у 20-40% детей с эпилепсией; отсутствие эффективности и побочные эффекты способствуют неэффективности лечения (4)

   Эпидемиология Приблизительно у 10–20 % детей с эпилепсией развивается лекарственно-резистентная эпилепсия (5). В систематическом обзоре 35 обсервационных исследований, включавших более 13 000 пациентов с эпилепсией и 3900 пациентов с лекарственно-резистентной эпилепсией (ДРЭ), обобщенная распространенность (ДРЭ) составила 30 процентов, а суммарная доля заболеваемости составила 15 процентов (6).

   Факторы риска

   - Большое количество приступов до постановки диагноза и лечения

   - Генетические или наследственные синдромы, как для генерализованной, так и для локализованной эпилепсии, имеют лучший прогноз, чем симптоматическая/криптогенная эпилепсия как у детей, так и у взрослых (7).

   • Эпилепсия, связанная с локализацией, лежит в основе более чем половины случаев DRE у детей (8,9).
   • Другие находки, более вариабельно связанные с риском DRE, включают эпилептический статус, более длительную продолжительность эпилепсии, семейный анамнез эпилепсии, фебрильные судороги в анамнезе, аномальные (ЭЛЕКТРОЭНЦЕФАЛОГРАММА) результаты ЭЭГ. Аномальное неврологическое обследование и/или задержка развития (10,11).
   • Некоторые педиатрические исследования показали, что начало приступов в более позднем детстве или подростковом возрасте, по-видимому, с большей вероятностью связано с DRE, чем приступы с началом в возрасте от 5 до 10 лет (12).

   Причины (13,14) Синдромы эпилепсии

   Младенчество

   • Эпилепсия младенчества с мигрирующими фокальными припадками

   • синдром Веста
   • синдром Драве
   • Синдром Дуз

   Детство

   • Синдром Леннокса-Гасто
   • Эпилептическая энцефалопатия с непрерывными спайками и волнами во время сна

   Метаболический

   • Пиридоксинзависимая эпилепсия

   • Дефицит биосинтеза биотинидазы

   • Органическая ацидемия

   • Нарушения цикла мочевины

   • Некетотическая гиперглицинемия

   • Аминоацидопатии
   • Митохондриальные нарушения, включая синдром Альперса
   • Энцефалопатия Хашимото

   Структурная аномалия

   • Пороки развития: дефекты миграции нейронов и дефекты нервной трубки.

   • Нейрокожные синдромы

   ,

   Инфекционные/воспалительные:

   ,

   • Гипоксически-ишемическая энцефалопатия,

   • Энцефалит Расмуссена

   • Гладить
   • Опухоли
   • Мезиальный височный склероз

   Аутоиммунные эпилепсии

   : Рецептор N-метил-D-аспартата (NMDAR),

   Заболевания соединительной ткани

   • Системная красная волчанка,

   • Гранулематоз Вегенера

   • саркоидоз,
   • целиакия,
   • Болезнь Крона,
   • Бехчета
   • синдром Шегрена,

   ОЦЕНКА

   А- История и презентация:

   Подход зависит от возраста начала, точного описания: предиктальные, иктальные, постиктальные события, провоцирующие события, типы приступов, связь эволюции с лихорадкой, история фебрильных судорог в анамнезе (простые/сложные), связанные неэпилептические события, прием (ПРОТИВОЭПИЛЬПТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ) АЭП с дозой, историей развития, историей сна, подробной историей рождения и пери-/антенатальной историей и т. д.

   B-Клиническое обследование зависит от антропометрии, синдромального лицевого дисморфизма, нейрокожных особенностей и детальной неврологической и системной оценки.

   C- Псевдорефрактерность указывает на состояние, при котором судороги сохраняются из-за отсутствия адекватного лечения. К наиболее частым причинам псевдорефрактерной эпилепсии относятся:

1. Неверный диагноз

   -Кардиогенные (аритмии) и вазовагальные явления (обмороки)

   • Парасомнии
   • Двигательные расстройства (пароксизмальные дискинезии, катаплексия)
   • Психогенные неэпилептические припадки (ПНЭС) могут имитировать эпилептические припадки. , не реагируют на противосудорожную лекарственную терапию.

   Хотя и не без ограничений, видео-ЭЭГ-мониторинг является золотым стандартом диагностики ПНЭС.

2. Плохое соответствие; Пропущенная доза
3. Неверный препарат Неправильный диагноз классификации припадков, ведущий к неправильному выбору препарата Нередко синдромы диопатической генерализованной эпилепсии не распознаются и неадекватно лечатся противосудорожными препаратами, которые больше подходят для эпилепсии, связанной с локализацией.
4. Неадекватная дозировка
5. Недостаточная частота
6. Индукция ферментов, особенно если используется более одного противоэпилептического препарата АЭП или другого лекарства.
7. Неадекватная противосудорожная терапия

D-исследование для пациентов включает;

1-ЭЭГ Обычная ЭЭГ является обязательной для клинической диагностики эпилепсии и ассоциированного синдрома.

Для большинства пациентов с эпилепсией обычной ЭЭГ достаточно для классификации типа припадка и начала лечения. Но для рефрактерной эпилепсии (RE) и сомнительного припадка видео-ЭЭГ-мониторинг является лучшим доступным диагностическим инструментом. 2-монитор уровня лекарств 3-электролит в сыворотке, глюкоза в сыворотке 4-МРТ головного мозга; МРТ высокого разрешения помогает выделить причину фокальной эпилепсии и прогнозировать отдаленный исход и спонтанную ремиссию у пациентов. В некоторых случаях последующая МРТ выявляет этиологию эпилепсии (например, новообразование головного мозга, аутоиммунный энцефалит), которая не была обнаружена при первоначальном исследовании и требует специфической терапии в дополнение к противосудорожным препаратам. 5- Метаболический анализ Газ артериальной крови (ABG) Аммиак в сыворотке, лактат Тандемный скрининг массы синдром, 7-CSF посев, анализ • Люмбальная пункция инфекционного процесса 8-панель васкуилита Общий анализ крови СОЭ СРБ ( C РЕАКТИВНЫЙ БЕЛОК ) VWF Ag (VON WILLEBRAND FACTOR) C 3, 4 (КОМПЛЕМЕНТ 3, 4) Антинуклеарные АТ (АНТИТЕЛА) Антифосфолипидные АТ Антинейтрофильные цитоплазматические АТ Анти-ДНК АТ 9-аутоиммунного энцефалита (Хашимото) АТ антитиреоидной пероксидазы, АТ рецептора ТТГ Анти-NMDA-R АТ Анти-MOG АТ (при демиелинизации ЦНС) УЗИ брюшной полости и -МРТ брюшной полости; Для выявления тератомы яичника, как при аутоиммунном энцефалите

Рекомендации F-Practice для испытания противоэпилептических препаратов:

1. Оптимизируйте дозу каждого противоэпилептического препарата путем постепенного увеличения дозы. Если максимальная доза неэффективна, введите второй противоэпилептический препарат, продолжая принимать первый. Если контроль над судорогами достигнут, рассмотрите возможность постепенного снижения дозы первого противоэпилептического препарата. Уместен совет «начинать с малого и идти медленно». 2. Если один или два противоэпилептических препарата неэффективны, следует изучить рациональную политерапию. 3. Рассмотрите возможность использования противоэпилептических препаратов с различными механизмами действия. 4. Избегайте использования противоэпилептических препаратов, которые могут усугубить или спровоцировать приступы. абсансы

   • Габапентин (GBP) и ламотриджин (LTG) могут ухудшить миоклонус (бензодиазепины, вводимые внутривенно, могут ухудшить тонические судороги, но могут быть очень полезны при лечении Леннокса-Гасто и не противопоказаны к их применению).

   Фон А-иммунотерапия

   Доказательства того, что иммунная система участвует в патогенезе эпилепсии, в частности, фармакорезистентной эпилепсии, привели к использованию дополнительной иммунотерапии для замедления или изменения эпилептогенного процесса.

   • Предполагаемый иммунный терапевтический механизм (АКТГ, кортикостероиды, плазмаферез человеческого иммуноглобулина G, ритуксимаб, азатиоприн и циклофосфамид) заключается в устранении различных задействованных нейроиммунологических механизмов. Тем не менее, новые модели предполагают подавление проконвульсанта эндогенного агента головного мозга (нейропептиды). Имеются ограниченные данные об этих методах лечения, за исключением специфических эпилептических энцефалопатий, таких как синдром Веста, энцефалит Расмуссена, Ландау-Клеффнера и специфический энцефалит, опосредованный антителами, такой как анти-NMDA-энцефалит а) Кортикостероиды: Их иммунологические механизмы заключаются в угнетении диапедеза и, следовательно, инфильтрации лимфоцитов в области повреждения, ослаблении продукции воспалительных гуморальных медиаторов (ИЛ-2) и угнетении функции лейкоцитов (в основном хелперных Т-лимфоцитов), а также эндотелиальных клеток.

   Доза:

   Метилпреднизолон 30 мг/кг/день в течение 5 дней до 1 г/день, импульсно ежемесячно в течение 6 месяцев (15).

   б) Плазмаферез: активность аутоАТ ​​можно модулировать путем лечения ВВИГ и плазменной обработки, которая заключается в механическом удалении АТ (16)

   в) Иммуноглобулин G человека:

   . IgGIV ингибирует активацию врожденных клеток, подавление продукции провоспалительных цитокинов и растворимых факторов, таких как фактор некроза опухоли и индуцированные этим фактором интерлейкины. В эндотелиальных клетках и макрофагах, что свидетельствует о противоэпилептическом механизме. Доза: 400 мг/кг/сут в течение 5 дней.

   D-ритуксимаб:

   Ритуксимаб, химерное моноклональное антитело, которое связывается с CD20, было первым моноклональным антителом, одобренным для клинического применения в терапии рака. Он одобрен для использования против индолентной В-клеточной неходжкинской лимфомы (НХЛ), хотя его использование значительно расширилось за пределы этого показания практически для любой CD20-положительной НХЛ, а в последнее время и в других областях, таких как аутоиммунные заболевания.

   ) Ритуксимаб нацелен на CD20, трансмембранный белок, присутствующий практически во всех В-клетках, начиная со стадии, на которой они становятся коммитированными для развития В-клеток, до тех пор, пока он не подавляется, когда они дифференцируются в секретирующие антитела плазматические клетки (17). действие ритуксимаба при лечении РА, системной красной волчанки (СКВ) и других аутоиммунных заболеваний были опубликованы в 2006 г. Хотя существует явный консенсус в отношении того, что с терапией ритуксимабом связаны существенные клинические преимущества, точный механизм (механизмы), с помощью которого истощение В-клеток, вызванное ритуксимабом, снижает активность аутоиммунного заболевания, остается предметом активных дискуссий (18, 19) Наиболее вероятные механизмы, естественно, сосредоточены на патогенной роли В-клеток при аутоиммунных заболеваниях: они включают способность В-клеток давать плазматические клетки, секретирующие аутоантитела, а также способность аутоантиген-специфических В-клеток презентировать антигены. к аутореактивным Т-клеткам, что приводит к активации Т-клеток, высвобождению цитокинов и воспалению. В некоторых случаях результаты клинических испытаний продемонстрировали умеренную корреляцию между снижением уровня аутоантител и уменьшением симптомов заболевания, что подчеркивает роль аутоантител в патологии заболевания. В других исследованиях таких корреляций не наблюдалось, что побудило исследователей отдать предпочтение взаимодействиям В-клеток с Т-клетками как наиболее важным в этиологии повреждения тканей при аутоиммунных заболеваниях.

(20 ,21)

B-диетическая терапия

1. обоснование кетогенной диеты; Общим элементом этих разных подходов является вариабельное снижение количества углеводов с соответствующим увеличением жиров.

   Диеты, вызывающие состояние кетоза, называются «кетогенными». Когда организм человека лишен глюкозы из-за ограничения потребления углеводов, он начинает метаболизировать жир. При этом вырабатываются кетоновые тела (ацетоацетат, ацетон и гидроксибутират). (22).

   KDT связан с повышенным митохондриальным биогенезом, окислительным фосфорилированием, повышенным уровнем гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), снижением возбудимости и возбуждения нейронов и стабилизацией синаптической функции (23)

   Сообщалось, что диетотерапия эффективна при лечении судорог, связанных с дефицитом переносчика глюкозы 1, дефицитом пируватдегидрогеназы, инфантильными спазмами, абсансной эпилепсией, миоклонической атонической эпилепсией (синдром Дуза), синдромом Драве, комплексом туберозного склероза, митохондриальными заболеваниями, синдромом Леннокса. Синдром Гасто, синдром Стерджа-Вебера и синдром Ретта (24). Результаты рандомизированного контролируемого исследования показали, что у 38% детей наблюдалось снижение частоты приступов более чем на 50%, а у 7% — более чем на 90% через три месяца. после начала классической кетогенной диеты. В ретроспективных исследованиях сообщалось о более высокой частоте контроля приступов (25).

   Противопоказания Абсолютные противопоказания для применения диетотерапии включают дефицит карнитина (первичный), дефицит карнитинпальмитоилтрансферазы (CPT) I или II, дефицит карнитинтранслоказы, дефекты β-окисления, дефицит пируваткарбоксилазы и порфирию.

2. микроэлементы и антиоксиданты; Равновесие микроэлементов имеет важное значение для здоровой нервной системы из-за их ключевой роли в активации специфических ферментов во многих путях функционального метаболизма центральной нервной системы.

   • Основные микроэлементы, в том числе цинк, медь, магний и селен, могут играть роль в патогенезе судорог из-за их возможного влияния на синаптогенез, их действия на лиганд- и потенциалзависимые ионные каналы, их влияние на перекисное окисление липидов мембраны и метаболизм. некоторых нейротрансмиттеров и их роль в иммунитете (26)

Механизмы антиоксидантной защиты являются важными путями с участием микроэлементов. Накопление свободных радикалов может привести к судорогам и увеличить риск их рецидива, поскольку окислительный стресс приводит к образованию перекисных липидов мембран и повреждению клеток.

. Глутатионпероксидаза (GPx) и супероксиддисмутаза (СОД) являются двумя основными ферментами, участвующими в механизмах антиоксидантной защиты.

Селен (Se), цинк (Zn) и медь (Cu) являются важными микроэлементами, участвующими в структуре этих ферментов. У пациентов с неизлечимой эпилепсией уровни селена и цинка в сыворотке были значительно снижены по сравнению с контрольной группой (27).