Sammenlignende studie av kosthold og immunologisk behandling av refraktær epilepsi hos barn

1. Definisjon av refraktær epilepsi

   En arbeidsgruppe fra International League Against Epilepsy foreslo at medikamentresistent epilepsi defineres som svikt i tilstrekkelige studier av to tolererte og hensiktsmessig valgte og brukte anti-anfallsmedisinplaner (enten som monoterapier eller i kombinasjon) for å oppnå vedvarende anfallsfrihet (1)

   . Dette krever påføring av intervensjonen ved tilstrekkelig styrke/dosering i tilstrekkelig lang tid (2). Termer refraktær" intraktabel", medikamentresistent" farmako-resistent" har blitt brukt om hverandre i flere dokumentert litteratur i forskjellige tidsperioder (3 ). Det første anfallspreparatet mislykkes hos 20 til 40 prosent av barn med epilepsi; manglende effekt og bivirkninger bidrar til behandlingssvikt (4)

   Epidemiologi Omtrent 10-20 % barn med epilepsi utvikler medikamentresistent epilepsi (5). I en systematisk gjennomgang av 35 observasjonsstudier som inkluderte over 13 000 pasienter med epilepsi og 3900 pasienter med medikamentresistent epilepsi (DRE), er den samlede prevalensen av (DRE) var 30 prosent, og den samlede insidensandelen var 15 prosent (6).

   Risikofaktorer

   - Et høyt antall anfall før diagnose og behandling

   - Genetiske eller arvelige syndromer, for både generalisert og lokaliseringsrelatert epilepsi, har bedre prognose enn symptomatisk/kryptogen epilepsi både i pediatriske og voksne populasjoner (7).

   • Lokaliseringsrelatert epilepsi ligger til grunn for mer enn halvparten av tilfellene av DRE hos barn (8,9).
   • Andre funn mer varierende assosiert med risiko for DRE inkluderer en presentasjon med status epilepticus, lengre varighet av epilepsi, en familiehistorie med epilepsi, en historie med feberkramper, unormale (ELECTROENCEFALOGRAM) EEG-funn. En unormal nevrologisk undersøkelse og/eller utviklingsforsinkelser (10,11).
   • Noen pediatriske studier har funnet at anfallsutbrudd i senere barndom eller ungdomsår ser ut til å være mer sannsynlig å være assosiert med DRE enn anfall med utbrudd i alderen 5 til 10 år (12).

   Årsaker (13,14 ) Epilepsisyndromer

   Barndom

   • Epilepsi i spedbarnsalderen med migrerende fokale anfall

   • West syndrom
   • Dravet syndrom
   • Doose syndrom

   Barndom

   • Lennox-Gastaut syndrom
   • Epileptisk encefalopati med kontinuerlig pigg og bølge under søvn

   Metabolsk

   • Pyridoksinavhengig epilepsi

   • Biotinidase biosyntese mangel

   • Organisk acidemi

   • Ureasyklusforstyrrelser

   • Ikke-ketotisk hyperglykemi

   • Aminoacidopatier
   • Mitokondrielle lidelser inkludert Alpers syndrom
   • Hashimoto encefalopati

   Strukturell abnormitet

   • Misdannelser: Nevronale migrasjonsdefekter og neuralrørsdefekter

   • Nevrokutane syndromer

   ,

   Infeksiøs/inflammatorisk:

   ,

   • Hypoksisk iskemisk encefalopati,

   • Rasmussen encefalitt

   • Slag
   • Tumorer
   • Mesial temporal sklerose

   Autoimmune epilepsier

   : N-metyl-D-aspartatreseptor (NMDAR),

   Bindevevsforstyrrelser

   • Systemisk lupus erythematosus,

   • Wegeners granulomatose

   • , sarkoidose,
   • cøliaki,
   • Crohns sykdom,
   • Behcets
   • Sjørgrens syndrom,

   EVALUERING

   A- Historie og presentasjon:

   Tilnærmingen avhenger av debutalder, nøyaktig beskrivelse: preiktale, iktale, postiktale hendelser, utløsende hendelser, anfallstyper, evolusjonsrelasjon til feber, tidligere feberkramper (enkle/komplekse), assosierte ikke-epileptiske hendelser, inntak av (ANTI EPILPTISKE DRUGS)AED-er med dose, utviklingshistorie, søvnhistorie, detaljert fødsel og peri-/antenatal historie etc.

   B-klinisk undersøkelse avhenger av antropometri, syndromisk ansiktsdysmorfisme, nevrokutane trekk og detaljert nevrologisk og systemisk vurdering

   C- Pseudo-refraktæritet indikerer en tilstand der anfall vedvarer fordi tilstanden ikke er tilstrekkelig behandlet. De vanligste årsakene til pseudo-refraktær epilepsi inkluderer

1. Upassende diagnose

   - Kardiogene (arytmier) og vasovagale hendelser (synkope)

   • Parasomnier
   • Bevegelsesforstyrrelser (paroksysmal dyskinesi, katapleksi)
   • Psykogene ikke-epileptiske anfall (PNES) kan etterligne epileptiske anfall. , ikke responder på anfallsbehandling.

   Selv om det ikke er uten begrensninger, er video-EEG-overvåking gullstandardtesten for diagnostisering av PNES

2. Dårlig samsvar; Glemt dose
3. Feil medikament Feil diagnose av anfallsklassifisering som fører til feil medikamentvalg Det er ikke uvanlig at diopatiske generaliserte epilepsisyndromer ikke gjenkjennes og behandles uhensiktsmessig med anti-anfallsmedisiner som er mer passende for lokaliseringsrelatert epilepsi.
4. Utilstrekkelig dosering
5. Utilstrekkelig frekvens
6. Enzyminduksjon, spesielt hvis mer enn ett antiepileptika AED eller annen medisin brukes
7. Utilstrekkelig antikonvulsiv behandling

D-Utredning for pasientene inkluderer;

1-EEG Rutine-EEG er et must for klinisk diagnose av epilepsi og assosiert syndrom.

For flertallet av pasienter med epilepsi er rutinemessig EEG tilstrekkelig for å klassifisere anfallstype og starte behandling. Men for refraktær epilepsi (RE) og et tvilsomt anfall er video-EEG-overvåking det beste diagnostiske verktøyet som er tilgjengelig. 2-Medikamentnivåmonitor 3-Serumelektrolytt, serumglukose 4-MRI hjerne ; Høyoppløselig MR hjelper til med å isolere årsaken til fokale epilepsier og forutsi langsiktige utfall og spontan remisjon hos pasienter. I noen tilfeller avslører oppfølgings-MR en etiologi for epilepsi (som cerebral neoplasma, autoimmun encefalitt) som ikke ble sett på den første studien og krever spesifikke terapier i tillegg til anti-anfallsmedisiner. 5- Metabolisk opparbeidelse av arteriell blodgass (ABG) Serumammoniakk,laktat Tandemmassescreening 6-Gentesting som karyotyping, gensekvens,-Fundusundersøkelse Tilstedeværelsen av funksjoner som dysmorfisme, vekstretardasjon, intellektuell funksjonshemming og hypotoni kan indikere en underliggende genetisk syndrom, 7-CSF kultur, analyse • Lumbalpunksjon av infeksjonsprosess 8-vaskuilittpanel Komplett blodcelletelling Erytrocyttsedimenteringshastighet CRP ( C REACTIVE PROTEIN ) VWF Ag (VON WILLEBRAND FACTOR) C 3, 4 (KOMPLEMENT 3, 4) Antinukleær (ANTIBODY) Antifosfolipid AB Antinøytrofil cytoplasmisk AB Anti-DNA AB 9-autoimmun encefalitt (Hashimotos ) antithyroid peroxidase AB, anti-TSH reseptor AB Anti-NMDA-R AB Anti-MOG AB (hvis CNS demyelinisering) abdominal ultralyd og -MRI abdomen; For å oppdage ovarie teratom som ved autoimmun encefalitt

F-praksis anbefalinger for AED-prøve:

1. Optimaliser dosen av hver AED ved å øke dosen trinnvis. Hvis den maksimale dosen er ineffektiv, introduser en ny hjertestarter mens du fortsetter med den første. Hvis anfallskontroll oppnås, bør du vurdere å trappe ned den første hjertestarteren. Rådene om å "starte lavt og gå sakte" er passende 2. Hvis en eller to hjertestarter er ineffektive, bør rasjonell polyterapi utforskes. 3. Vurder å bruke hjertestarter med ulike virkningsmekanismer 4. Unngå å bruke en hjertestarter som kan forverre eller provosere anfall Karbamazepin (CBZ), Okskarbazepin (OXC), Fenytoin (PHT), Vigabatrin (VGB) og Tiagabin (TGB) kan forverre myoklonus og fraværsanfall

   • Gabapentin (GBP) og Lamotrigin (LTG) kan forverre myoklonus (benzodiazepiner gitt intravenøst ​​kan forverre toniske anfall, men kan være svært nyttige ved behandling av Lennox-Gastaut og kontraindiserer ikke bruken av dem

   Bakgrunn A-Immunterapi

   Bevis på at immunsystemet er involvert i patogenesen av epilepsi, spesielt medisinsk refraktær epilepsi, har gitt opphav til bruk av tilleggsimmunterapi for å bremse eller endre den epileptogene prosessen.

   • Den antatte immunterapeutiske mekanismen (ACTH, kortikosteroider, plasmaferese humant immunoglobulin G, rituximab, azatioprin og cyklofosfamid) er fjerning av ulike involverte nevroimmunologiske mekanismer. Nye modeller antyder imidlertid undertrykkelse av endogene hjerneagenters prokonvulsive (nevropeptider) Det er begrenset data om disse behandlingene utenfor spesifikke epileptiske encefalopatier som West syndrom, Rasmussen encefalitt, Landau Kleffner og spesifikk antistoffmediert encefalitt som anti NMDA encefalitt a) Kortikosteroider: Deres immunologiske mekanismer er inhibering av diapedesis og derfor infiltrasjon av lymfocytter til de skadede områdene, demping av produksjon av inflammatoriske humorale mediatorer (IL-2) og hemming av leukocyttfunksjon (hovedsakelig hjelper T-lymfocytter) samt endotelceller.

   Dose:

   Metylprednisolon 30 mg/kg/dag i 5 dager opp til 1 g/dag, pulsert månedlig i 6 måneder (15).

   b) Plasmaferese: aktiviteten til auto-abs kan moduleres ved behandling med IVIG og ved plasmabehandling, som består av mekanisk fjerning av abs (16)

   c) Humant immunglobulin G:

   . IgGIV hemmer aktivering av medfødte celler, undertrykkelse av produksjonen av proinflammatoriske cytokiner og løselige faktorer som tumornekrosefaktor og interleukiner indusert av denne faktoren. I endotelceller og makrofager, noe som tyder på en antiepileptisk mekanisme. Dose: 400 mg.kg/dag i 5 dager

   D--Rituximab:

   Rituximab, et kimært monoklonalt antistoff som binder seg til CD20, var det første monoklonale antistoffet som ble godkjent for klinisk bruk i kreftbehandling. Det er godkjent for bruk mot indolent B-celle non-Hodgkins lymfom (NHL), selv om bruken har utvidet seg betydelig utover denne indikasjonen til praktisk talt alle CD20-positive NHL, og mer nylig til andre områder som autoimmune lidelser

   ) Rituximab retter seg mot CD20, et transmembranprotein som finnes på praktisk talt alle B-celler fra det stadiet de blir forpliktet til B-celleutvikling til det nedreguleres når de differensierer til antistoff-utskillende plasmaceller (17) Tallrike oversiktsartikler hvis primære fokus er Virkningen av rituximab i behandlingen av RA, systemisk lupus erythematosus (SLE) og andre autoimmune sykdommer ble publisert i 2006. Selv om det er en klar konsensus om at betydelige kliniske fordeler er assosiert med rituximab-terapi, er den eksakte mekanismen(e) som B-celleutarmingen fremmet av rituximab for å forbedre autoimmun sykdomsaktivitet et område for aktiv diskusjon.(18, 19) De mest sannsynlige mekanismene har naturlig sentrert seg om den patogene rollen til B-celler i autoimmun sykdom: disse inkluderer potensialet til B-celler til å gi opphav til plasmaceller som utskiller autoantistoffer, så vel som autoantigenspesifikke B-cellers evne til å presentere antigener til autoreaktive T-celler, noe som fører til T-celleaktivering, cytokinfrigjøring og betennelse. I visse tilfeller har resultatene av kliniske studier vist moderate korrelasjoner mellom reduksjon av autoantistoffnivåer og reduksjon av sykdomssymptomer, noe som har understreket rollen til autoantistoffer i sykdomspatologi. I andre studier har slike korrelasjoner ikke blitt observert, noe som har ført til at etterforskere favoriserer B-celle-T-celle-interaksjoner som de viktigste i etiologien til vevsskade ved autoimmune sykdommer.

(20,21)

B-kostholdsterapi

1. ketogen diett begrunnelse; Felleselementet i disse forskjellige tilnærmingene er variabel reduksjon i mengden karbohydrater med passende økning i fett.

   Dietter som produserer en tilstand av ketose blir referert til som "ketogene" Når de blir fratatt glukose gjennom begrensning av karbohydratinntaket, begynner menneskekroppen å metabolisere fett. Ved å gjøre det, produseres ketonlegemer (acetoacetat, aceton og hydroksybutyrat). (22).

   KDT er assosiert med økt mitokondriell biogenese, oksidativ fosforylering, økte nivåer av gamma-aminosmørsyre (GABA), redusert nevronal eksitabilitet og avfyring, og stabilisert synaptisk funksjon (23)

   Indisert kostholdsbehandling er rapportert å være effektiv i behandling av anfall assosiert med glukosetransportør 1-mangel, pyruvatdehydrogenase-mangel, infantile spasmer, absence-epilepsi, myoklonisk atonisk epilepsi (Doose syndrom), Dravet syndrom, tuberøs sklerialoksydkompleks, mitokondniumoksyd. Gastaut syndrom, Sturge-Weber syndrom og Rett syndrom (24) Resultater fra den randomiserte kontrollstudien indikerte at 38 % av barna hadde mer enn 50 % reduksjon i anfallsfrekvens, og 7 % hadde mer enn 90 % reduksjon i anfallsfrekvens tre måneder etter å ha startet klassisk ketogen diett. Retrospektive studier rapporterte en høyere rate av anfallskontroll (25).

   Kontraindikasjoner Absolutte kontraindikasjoner for bruk av diettbehandling inkluderer karnitinmangel (primær), karnitinpalmitoyltransferase (CPT) I OR II-mangel, karnitintranslokasemangel, β-oksidasjonsdefekter, pyruvatkarboksylasemangel og porfyri.

2. sporstoffer og antioksidanter; Likevekten av sporelementer er avgjørende for et sunt nervesystem på grunn av deres nøkkelroller i aktivering av spesifikt enzym i mange veier i sentralnervesystemets funksjonsmetabolisme

   • Essensielle sporelementer som inkluderer sink, kobber, magnesium og selen kan spille en rolle i patogenesen av anfall på grunn av deres mulige innflytelse på synaptogenese, deres handlinger på ligand- og spenningsstyrte ionekanaler, deres effekter på membranlipidperoksidasjon og omsetning. av noen nevrotransmittere, og deres roller i immunitet (26)

Antioksidative forsvarsmekanismer er viktige veier som involverer sporstoffer. Akkumulering av frie radikaler kan føre til anfall og øker risikoen for tilbakefall, fordi oksidativt stress produserer peroksiderte membranlipider og skader cellene

. Glutationperoksidase (GPx) og superoksiddismutase (SOD) er to hovedenzymer som er involvert i antioksidative forsvarsmekanismer.

Selen (Se), sink (Zn) og kobber (Cu) er viktige sporelementer som deltar i strukturen til disse enzymene pasienter med intraktabel epilepsi hadde betydelig reduserte nivåer av serum Se og Zn sammenlignet med den kontrollerte gruppen (27)