Srovnávací studie dietního a imunologického managementu refrakterní epilepsie u dětí

1. Definice refrakterní epilepsie

   Pracovní skupina Mezinárodní ligy proti epilepsii navrhla, aby byla farmakorezistentní epilepsie definována jako selhání adekvátních zkoušek dvou tolerovaných a vhodně zvolených a používaných antizáchvatových lékových schémat (ať už jako monoterapie nebo v kombinaci) k dosažení trvalého bez záchvatů (1).

   . To vyžaduje aplikaci intervence v adekvátní síle/dávkování po dostatečně dlouhou dobu (2).. Termíny refrakterní „nezvladatelný“, lékově rezistentní „farmakorezistentní“ se v několika dokumentovaných literaturách v různých časových obdobích používají zaměnitelně (3 ). První lék proti záchvatům selže u 20 až 40 procent dětí s epilepsií; nedostatečná účinnost a vedlejší účinky přispívají k selhání léčby (4)

   Epidemiologie Asi u 10–20 % dětí s epilepsií se rozvine epilepsie rezistentní na léky (5). V systematickém přehledu 35 observačních studií, které zahrnovaly více než 13 000 pacientů s epilepsií a 3 900 pacientů s epilepsií rezistentní na léky (DRE), je souhrnná prevalence (DRE) byl 30 procent a podíl spojený výskyt byl 15 procent (6).

   Rizikové faktory

   - Vysoký počet záchvatů před diagnózou a léčbou

   - Genetické nebo dědičné syndromy, jak u generalizované, tak u epilepsie související s lokalizací, mají lepší prognózu než symptomatická/kryptogenní epilepsie u dětské i dospělé populace (7).

   • Epilepsie související s lokalizací je základem více než poloviny případů DRE u dětí [8,9].
   • Mezi další nálezy více proměnlivě spojené s rizikem DRE patří projev status epilepticus , delší trvání epilepsie , rodinná anamnéza epilepsie , febrilní křeče v anamnéze , abnormální ( ELEKTROENCEPHALOGRAM ) EEG nálezy . Abnormální neurologické vyšetření a/nebo vývojové opoždění [10,11].
   • Některé pediatrické studie zjistily, že nástup záchvatů v pozdějším dětství nebo adolescenci se zdá být pravděpodobněji spojen s DRE než záchvaty s nástupem mezi 5. a 10. rokem věku (12).

   Příčiny (13,14 ) Epileptické syndromy

   Dětství

   • Epilepsie v dětství s migrujícími fokálními záchvaty

   • Westův syndrom
   • Dravetův syndrom
   • Doose syndrom

   Dětství

   • Lennox-Gastautův syndrom
   • Epileptická encefalopatie s nepřetržitým hrotem a vlnou během spánku

   Metabolický

   • Pyridoxin dependentní epilepsie

   • Nedostatek biosyntézy biotinidázy

   • Organická acidémie

   • Poruchy cyklu močoviny

   • Neketotická hyperglycinemie

   • Aminoacidopatie
   • Mitochondriální poruchy včetně Alpersova syndromu
   • Hashimotova encefalopatie

   Strukturální abnormalita

   • Malformace: defekty migrace neuronů a defekty neurální trubice

   • Neurokutánní syndromy

   ,

   Infekční/zánětlivé:

   ,

   • hypoxická ischemická encefalopatie,

   • Rasmussenova encefalitida

   • Mrtvice
   • Nádory
   • Meziální temporální skleróza

   Autoimunitní epilepsie

   : N-methyl-D-aspartátový receptor (NMDAR),

   Poruchy pojivové tkáně

   • systémový lupus erythematodes,

   • Wegenerova granulomatóza

   • sarkoidóza,
   • celiakie,
   • Crohnova nemoc,
   • Behcet's
   • Sjorgrenův syndrom,

   HODNOCENÍ

   A- Historie a prezentace:

   Přístup závisí na věku nástupu, přesný popis: preiktální, iktální, postiktální příhody, vyvolávající příhody, typy záchvatů, evoluční vztah k horečce, předchozí anamnéza febrilních křečí (jednoduché/komplexní), související neepileptické příhody, příjem (ANTIEPILPTICKÉ DROGY) AED s dávkou, vývojovou anamnézou, spánkovou anamnézou, podrobnou porodní a peri-/předporodní anamnézou atd.

   B-klinické vyšetření závisí na antropometrii, syndromickém obličejovém dysmorfismu, neurokutánních rysech a podrobném neurologickém a systémovém vyšetření

   C- Pseudo-refrakternost označuje stav, kdy záchvaty přetrvávají, protože tento stav nebyl adekvátně léčen. Mezi nejčastější příčiny pseudorefrakterní epilepsie patří

1. Nevhodná diagnóza

   - Kardiogenní (arytmie) a vazovagální příhody (synkopa)

   • Parasomnie
   • Poruchy hybnosti (paroxysmální dyskineze, kataplexie)
   • Psychogenní neepileptický záchvat (PNES) může napodobovat epileptické záchvaty. nereagují na protizáchvatovou medikamentózní terapii.

   I když není bez omezení, video-EEG monitorování je zlatým standardem pro diagnostiku PNES

2. Špatná shoda ; Vynechaná dávka
3. Nesprávný lék Nesprávná diagnóza klasifikace záchvatů vedoucí k nesprávné volbě léku Není neobvyklé, že syndromy diopatické generalizované epilepsie jsou nerozpoznány a nevhodně léčeny antiepileptiky, které jsou vhodnější pro epilepsii související s lokalizací.
4. Nedostatečné dávkování
5. Nedostatečná frekvence
6. Enzymová indukce, zvláště pokud se používá více než jedno antiepilptické AED nebo jiné léky
7. Nedostatečná antikonvulzivní léčba

D-vyšetření pro pacienty zahrnuje;

1-EEG Rutinní EEG je nutností pro klinickou diagnostiku epilepsie a přidruženého syndromu.

U většiny pacientů s epilepsií stačí rutinní EEG ke klasifikaci typu záchvatu a zahájení léčby. U refrakterní epilepsie (RE) a pochybných záchvatů je však video-EEG monitorování nejlepším dostupným diagnostickým nástrojem. 2-Monitor hladiny léčiva 3-Elektrolyt v séru, glukóza v séru 4-MRI mozku; MRI s vysokým rozlišením pomáhá při izolaci příčiny fokálních epilepsií a předpovídání dlouhodobého výsledku a spontánní remise u pacientů. V některých případech následná magnetická rezonance odhalí etiologii epilepsie (jako je cerebrální novotvar, autoimunitní encefalitida), která nebyla pozorována v počáteční studii a vyžaduje specifické terapie kromě antiepileptik. 5- Metabolické zpracování Arteriální krevní plyn (ABG) Amoniak v séru, laktát Tandemový hromadný screening 6-Genetické testování jako karyotypizace, genová sekvence,-vyšetření fundusu Přítomnost rysů, jako je dysmorfismus, retardace růstu, intelektuální postižení a hypotonie, může naznačovat základní genetické syndrom, kultivace 7-CSF, analýza • Lumbální punkce infekčního procesu Panel 8-vaskuilitida Kompletní krevní obraz Rychlost sedimentace erytrocytů CRP ( C REAKTIVNÍ PROTEIN ) VWF Ag (VON WILLEBRAND FAKTOR) C 3, 4 (KOMPlement 3, 4) Antinukleární AB (PROTILÁTKA) Antifosfolipid AB Antineutrofilní cytoplazmatická AB Anti-DNA AB 9-autoimunitní encefalitida (Hashimotos ) antithyroidní peroxidáza AB, anti-TSH receptor AB Anti-NMDA-R AB Anti-MOG AB (pokud je demyelinizace CNS) ultrazvuk břicha a -MRI břicha; K detekci teratomu vaječníků jako u autoimunitní encefalitidy

Doporučení F-Practice pro zkoušku AED:

1. Optimalizujte dávku každého AED postupným zvyšováním dávky. Pokud je maximální dávka neúčinná, zaveďte druhý AED a pokračujte v užívání prvního. Pokud je dosaženo kontroly nad záchvaty, zvažte postupné zužování prvního AED. Doporučení „začít pomalu a pomalu“ je vhodné 2. Pokud jsou jedno nebo dvě AED neúčinné, měla by být prozkoumána racionální polyterapie. 3. Zvažte použití AED s různými mechanismy účinku 4. Vyhněte se používání AED, které může zhoršit nebo vyprovokovat záchvaty Karbamazepin (CBZ), oxkarbazepin (OXC), fenytoin (PHT), vigabatrin (VGB) a tiagabin (TGB) mohou zhoršit myoklonus a záchvaty absence

   • Gabapentin (GBP) a lamotrigin (LTG) mohou zhoršit myoklonus (intravenózně podávané benzodiazepiny mohou zhoršit tonické záchvaty, ale mohou být velmi užitečné při léčbě Lennox-Gastaut a jejich použití není kontraindikací

   Pozadí A-Imunoterapie

   Důkaz, že imunitní systém se podílí na patogenezi epilepsie, zejména, medicínsky refrakterní epilepsie, dal podnět k použití doplňkové imunoterapie ke zpomalení nebo změně epileptogenního procesu.

   • Předpokládaný imunitní terapeutický mechanismus (ACTH, kortikosteroidy, plazmaferézový lidský imunoglobulin G, rituximab, azathioprin a cyklofosfamid) je odstranění různých zahrnutých neuroimunologických mechanismů. Nové modely však naznačují potlačení prokonvulziva endogenního mozkového činitele (neuropeptidů) Existují omezené údaje o těchto léčbách mimo specifické epileptické encefalopatie, jako je Westův syndrom, Rasmussenova encefalitida, Landau Kleffner a encefalitida zprostředkovaná specifickými protilátkami, jako je anti NMDA encefalitida a) Kortikosteroidy: Jejich imunologickými mechanismy jsou inhibice diapedézy a tedy infiltrace lymfocytů do poraněných oblastí, útlum produkce zánětlivých humorálních mediátorů (IL-2) a inhibice funkce leukocytů (hlavně pomocných T lymfocytů) a také endoteliálních buněk.

   Dávka:

   Methylprednisolon 30 mg/kg/den po dobu 5 dnů až 1 g/den, pulsovaný měsíčně po dobu 6 měsíců (15).

   b) Plazmaferéza: aktivitu auto-Abs lze modulovat léčbou IVIG a léčbou plazmou, která spočívá v mechanickém odstranění Abs (16)

   c) Lidský imunoglobulin G:

   . IgGIV inhibuje aktivaci vrozených buněk, supresi produkce prozánětlivých cytokinů a rozpustných faktorů, jako je tumor nekrotizující faktor a interleukiny indukované tímto faktorem. V endoteliálních buňkách a makrofázích, což naznačuje mechanismus antiepileptika Dávka: 400 mg.kg/den po dobu 5 dnů

   D--Rituximab:

   Rituximab, chimérická monoklonální protilátka, která se váže na CD20, byla první monoklonální protilátkou, která byla schválena pro klinické použití v terapii rakoviny. Je schválen pro použití proti indolentnímu non-Hodgkinovu lymfomu z B-buněk (NHL), i když se jeho použití výrazně rozšířilo mimo tuto indikaci na prakticky jakýkoli CD20-pozitivní NHL a v poslední době do dalších oblastí, jako jsou autoimunitní poruchy

   ) Rituximab se zaměřuje na CD20, transmembránový protein přítomný prakticky na všech B buňkách od stádia, ve kterém se zavázaly k vývoji B-buněk, až do jeho downregulace, když se diferencují na plazmatické buňky vylučující protilátky (17) Četné přehledové články, jejichž primární zaměření je působení rituximabu v léčbě RA, systémového lupus erythematodes (SLE) a dalších autoimunitních onemocnění bylo publikováno v roce 2006. Ačkoli existuje jasná shoda, že s léčbou rituximabem jsou spojeny podstatné klinické přínosy, přesný mechanismus (mechanismy), kterým deplece B-buněk podporovaná rituximabem zlepšuje aktivitu autoimunitního onemocnění, zůstává oblastí aktivní diskuse.(18, 19) Nejpravděpodobnější mechanismy se přirozeně soustředily na patogenní roli B lymfocytů při autoimunitním onemocnění: zahrnují potenciál B lymfocytů dát vznik plazmatickým buňkám, které vylučují autoprotilátky, stejně jako schopnost autoantigen-specifických B lymfocytů prezentovat antigeny k autoreaktivním T lymfocytům, což vede k aktivaci T lymfocytů, uvolnění cytokinů a zánětu. V některých případech výsledky klinických studií prokázaly mírné korelace mezi snížením hladin autoprotilátek a zmírněním symptomů onemocnění, což zdůraznilo roli autoprotilátek v patologii onemocnění. V jiných studiích takové korelace nebyly pozorovány, což vedlo výzkumníky k tomu, aby upřednostňovali interakce B buňky-T buňky jako nejdůležitější v etiologii poškození tkáně u autoimunitních onemocnění.

(20, 21)

B-dietní terapie

1. zdůvodnění ketogenní diety; Společným prvkem těchto různých přístupů je variabilní snížení množství sacharidů s odpovídajícím zvýšením tuku.

   Diety, které produkují stav ketózy, se označují jako „ketogenní“. Když je lidské tělo zbaveno glukózy omezením příjmu sacharidů, začne metabolizovat tuk. Při tom vznikají ketolátky (acetoacetát, aceton a hydroxybutyrát). (22).

   KDT je ​​spojena se zvýšenou mitochondriální biogenezí, oxidativní fosforylací, zvýšenými hladinami kyseliny gama-aminomáselné (GABA), sníženou neuronální excitabilitou a pálením a stabilizovanou synaptickou funkcí (23)

   Indikovaná dietní terapie byla hlášena jako účinná při léčbě záchvatů spojených s nedostatkem glukózového transportéru 1, nedostatkem pyruvátdehydrogenázy, infantilními křečemi, absenční epilepsií, myoklonickou atonickou epilepsií (Doose syndrom), Dravetovým syndromem, komplexem tuberózní sklerózy, mitochondriálními poruchami, Lennox- Gastautův syndrom, Sturge-Weberův syndrom a Rettův syndrom (24) Výsledky randomizované kontrolní studie ukázaly, že 38 % dětí mělo více než 50% snížení frekvence záchvatů a 7 % více než 90% snížení frekvence záchvatů za tři měsíce po zahájení klasické ketogenní diety. Retrospektivní studie uváděly vyšší míru kontroly záchvatů [25].

   Kontraindikace Mezi absolutní kontraindikace použití dietní terapie patří deficit karnitinu (primární), deficit karnitin palmitoyltransferázy (CPT) I nebo II, deficit karnitin translokázy, defekty β-oxidace, deficit pyruvátkarboxylázy a porfyrie.

2. stopové prvky a antioxidanty; Rovnováha stopových prvků je nezbytná pro zdravý nervový systém vzhledem k jejich klíčové roli při aktivaci specifického enzymu v mnoha drahách metabolismu funkcí centrálního nervového systému.

   • Esenciální stopové prvky, které zahrnují zinek, měď, hořčík a selen, mohou hrát roli v patogenezi záchvatů kvůli jejich možnému vlivu na synaptogenezi, jejich působení na ligandem a napěťově řízené iontové kanály, jejich účinkům na peroxidaci membránových lipidů a obrat. některých neurotransmiterů a jejich role v imunitě (26)

Antioxidační obranné mechanismy jsou důležité dráhy zahrnující stopové prvky. Hromadění volných radikálů může vést k záchvatům a zvyšuje riziko jejich opětovného výskytu, protože oxidativní stres produkuje peroxidované membránové lipidy a poškozuje buňky.

. Glutathionperoxidáza (GPx) a superoxiddismutáza (SOD) jsou dva hlavní enzymy, které se podílejí na antioxidačních obranných mechanismech.

Selen (Se), zinek (Zn) a měď (Cu) jsou důležité stopové prvky, které se podílejí na struktuře těchto enzymů.