Etude comparative de la prise en charge diététique et immunologique de l'épilepsie réfractaire chez l'enfant

1. Définition de l'épilepsie réfractaire

   Un groupe de travail de la Ligue internationale contre l'épilepsie a proposé que l'épilepsie résistante aux médicaments soit définie comme l'échec d'essais adéquats de deux schémas thérapeutiques antiépileptiques tolérés et choisis et utilisés de manière appropriée (que ce soit en monothérapie ou en association) pour obtenir une absence durable de crises (1)

   . Cela nécessite l'application de l'intervention à une force/dose adéquate pendant une durée suffisante (2). ). Le premier anticonvulsivant échoue chez 20 à 40 % des enfants épileptiques ; le manque d'efficacité et les effets secondaires contribuent à l'échec du traitement (4)

   Épidémiologie Environ 10 à 20 % des enfants atteints d'épilepsie développent une épilepsie réfractaire aux médicaments (5). Dans une revue systématique de 35 études observationnelles incluant plus de 13 000 patients épileptiques et 3 900 patients atteints d'épilepsie résistante aux médicaments (ERD), la prévalence groupée de (ERD) était de 30 % et la proportion d'incidence groupée était de 15 % (6).

   Facteurs de risque

   - Un nombre élevé de crises avant le diagnostic et le traitement

   - Les syndromes génétiques ou héréditaires, tant pour l'épilepsie généralisée que pour l'épilepsie localisée, ont un meilleur pronostic que l'épilepsie symptomatique/cryptogénique dans les populations pédiatriques et adultes (7).

   • L'épilepsie liée à la localisation sous-tend plus de la moitié des cas d'ERD chez les enfants (8,9).
   • D'autres résultats associés de manière plus variable au risque d'ERD incluent une présentation avec état de mal épileptique, une durée d'épilepsie plus longue, des antécédents familiaux d'épilepsie, des antécédents de convulsions fébriles, des résultats EEG anormaux (ÉLECTROENCÉPHALOGRAMME). Un examen neurologique anormal et/ou des retards de développement (10,11).
   • Certaines études pédiatriques ont montré que l'apparition des crises à la fin de l'enfance ou de l'adolescence semble être plus susceptible d'être associée à l'ERD que les crises débutant entre 5 et 10 ans (12).

   Causes (13,14 ) Syndromes d'épilepsie

   Enfance

   • Épilepsie de la petite enfance avec crises focales migrantes

   • Syndrome de West
   • Syndrome de Dravet
   • Le syndrome de Doose

   Enfance

   • Syndrome de Lennox-Gastaut
   • Encéphalopathie épileptique avec pointes et ondes continues pendant le sommeil

   Métabolique

   • Épilepsie dépendante de la pyridoxine

   • Déficit de biosynthèse de la biotinidase

   • Acidémie organique

   • Troubles du cycle de l'urée

   • Hyperglycinémie non cétosique

   • Aminoacidopathies
   • Affections mitochondriales, y compris le syndrome d'Alpers
   • Encéphalopathie de Hashimoto

   Anomalie structurelle

   • Malformations : défauts de migration neuronale et défauts du tube neural

   • Syndromes neurocutanés

   ,

   Infectieux/Inflammatoire :

   ,

   • Encéphalopathie ischémique hypoxique,

   • Encéphalite de Rasmussen

   • Accident vasculaire cérébral
   • Tumeurs
   • Sclérose temporale mésiale

   Epilepsies auto-immunes

   : récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDAR),

   Troubles du tissu conjonctif

   • Le lupus érythémateux disséminé,

   • Granulomatose de Wegener

   • , sarcoïdose,
   • la maladie coeliaque,
   • La maladie de Crohn,
   • de Behcet
   • le syndrome de Sjorgren,

   ÉVALUATION

   A- Historique et présentation :

   L'approche dépend de l'âge d'apparition, de la description précise : événements précritiques, critiques, postcritiques, événements déclencheurs, types de crises, évolution liée à la fièvre, antécédents de crises fébriles (simples/complexes), événements non épileptiques associés, prise de (MÉDICAMENTS ANTI-ÉPILPTIQUES) DEA avec dose, historique du développement, historique du sommeil, historique détaillé de la naissance et péri-/anténatal, etc.

   B-L'examen clinique dépend de l'anthropométrie, de la dysmorphie faciale syndromique, des caractéristiques neurocutanées et d'une évaluation neurologique et systémique détaillée

   C- Pseudo-réfractaire indique une condition dans laquelle les crises persistent parce que la condition n'a pas été traitée de manière adéquate. Les causes les plus courantes d'épilepsie pseudo-réfractaire comprennent

1. Diagnostic inapproprié

   -Événements cardiogéniques (arythmies) et vasovagaux (syncope)

   • Parasomnies
   • Troubles du mouvement (dyskinésies paroxystiques, cataplexie)
   • Les crises non épileptiques psychogènes (PNES) peuvent imiter les crises d'épilepsie. , ne répondent pas au traitement anticonvulsivant.

   Bien qu'elle ne soit pas sans limites, la surveillance vidéo-EEG est le test de référence pour le diagnostic du PNES

2. Mauvaise conformité ; Dose oubliée
3. Médicament incorrect Un diagnostic incorrect de la classification des crises conduisant à un mauvais choix de médicament Il n'est pas rare que les syndromes d'épilepsie généralisée diopathique ne soient pas reconnus et traités de manière inappropriée avec des anticonvulsivants plus appropriés à l'épilepsie localisée .
4. Dosage inadéquat
5. Fréquence inadéquate
6. Induction enzymatique, surtout si plus d'un médicament antiépileptique AED ou autre médicament est utilisé
7. Traitement anticonvulsivant inadéquat

D-Investigation pour les patients comprend;

1-EEG L'EEG de routine est indispensable pour le diagnostic clinique de l'épilepsie et du syndrome associé.

Pour la majorité des patients atteints d'épilepsie, l'EEG de routine est suffisant pour classer le type de crise et pour commencer le traitement. Mais pour l'épilepsie réfractaire (ER) et une crise douteuse, la surveillance vidéo-EEG est le meilleur outil de diagnostic disponible. 2-Moniteur de niveau de médicament 3-Électrolyte sérique, glucose sérique 4-IRM cérébrale ; L'IRM haute résolution aide à isoler la cause des épilepsies focales et à prédire les résultats à long terme et la rémission spontanée chez les patients. Dans certains cas, l'IRM de suivi révèle une étiologie de l'épilepsie (telle qu'un néoplasme cérébral, une encéphalite auto-immune) qui n'a pas été observée lors de l'étude initiale et nécessite des traitements spécifiques en plus des anticonvulsivants. 5- Bilan métabolique Gaz du sang artériel (ABG) Ammoniac sérique, lactate Dépistage de masse en tandem 6-Tests génétiques comme caryotypage, séquence génétique, examen du fond d'œil La présence de caractéristiques telles que la dysmorphie, le retard de croissance, la déficience intellectuelle et l'hypotonie peut indiquer une syndrome, 7-CSF culture, analyse • Ponction lombaire du processus infectieux 8-panel vascuilite Numération globulaire complète Vitesse de sédimentation érythrocytaire CRP ( C REACTIVE PROTEIN ) VWF Ag (VON WILLEBRAND FACTOR) C 3, 4 (COMPLEMENT 3, 4) AB antinucléaire (ANTICORPS) AB antiphospholipides AB antineutrophiles cytoplasmiques AB anti-ADN 9-encéphalite auto-immune (Hashimotos) AB antithyroïd peroxydase, AB anti-récepteur TSH AB anti-NMDA-R AB anti-MOG (si démyélinisation du SNC) échographie abdominale et -IRM abdomen ; Pour détecter un tératome ovarien comme dans l'encéphalite auto-immune

Recommandations F-Practice pour l'essai AED :

1. Optimisez la dose de chaque DEA en augmentant progressivement la dose. Si la dose maximale est inefficace, introduire un deuxième DEA tout en continuant avec le premier. Si le contrôle des crises est atteint, envisager de réduire progressivement le premier DEA. Le conseil de "commencer bas et aller lentement" est approprié. 2. Si un ou deux antiépileptiques sont inefficaces, une polythérapie rationnelle doit être explorée. 3. Envisagez d'utiliser des DEA avec différents mécanismes d'action 4. Évitez d'utiliser un DEA qui peut aggraver ou provoquer des crises La carbamazépine (CBZ), l'oxcarbazépine (OXC), la phénytoïne (PHT), la vigabatrine (VGB) et la tiagabine (TGB) peuvent aggraver les myoclonies et crises d'absence

   • La gabapentine (GBP) et la lamotrigine (LTG) peuvent aggraver les myoclonies (les benzodiazépines administrées par voie intraveineuse peuvent aggraver les crises toniques mais peuvent être très utiles dans le traitement de Lennox-Gastaut et ne contre-indiquent pas leur utilisation

   Contexte A-Immunothérapie

   La preuve que le système immunitaire est impliqué dans la pathogenèse de l'épilepsie, en particulier l'épilepsie médicalement réfractaire, a donné lieu à l'utilisation d'une immunothérapie d'appoint pour ralentir ou modifier le processus épileptogène.

   • Le mécanisme thérapeutique immunitaire présumé (ACTH, corticoïdes, plasmaphérèse immunoglobuline humaine G, rituximab, azathioprine et cyclophosphamide) est la suppression des différents mécanismes neuroimmunologiques impliqués. Cependant, de nouveaux modèles suggèrent la suppression de l'agent proconvulsivant endogène du cerveau (neuropeptides). Il existe des données limitées sur ces traitements en dehors des encéphalopathies épileptiques spécifiques telles que le syndrome de West, l'encéphalite de Rasmussen, Landau Kleffner et les encéphalites à médiation par anticorps spécifiques telles que l'encéphalite anti-NMDA. a) Corticostéroïdes : Leurs mécanismes immunologiques sont l'inhibition de la diapédèse et donc l'infiltration des lymphocytes vers les zones lésées, l'atténuation de la production de médiateurs humoraux inflammatoires (IL-2) et l'inhibition de la fonction des leucocytes (lymphocytes T auxiliaires principalement) ainsi que des cellules endothéliales.

   Dose:

   Méthylprednisolone 30 mg/kg/jour pendant 5 jours jusqu'à 1 g/jour, pulsé mensuellement pendant 6 mois (15).

   b) Plasmaphérèse : l'activité des auto-Abs peut être modulée par un traitement aux IgIV et par un traitement plasma qui consiste en l'élimination mécanique des Abs (16)

   c) Immunoglobuline humaine G :

   . L'IgGIV inhibe l'activation des cellules innées, la suppression de la production de cytokines pro-inflammatoires et de facteurs solubles comme le facteur de nécrose tumorale et les interleukines induites par ce facteur. Dans les cellules endothéliales et les macrophages, suggérant un mécanisme antiépileptique Dose : 400 mg.kg/jour pendant 5 jours

   D--Rituximab :

   Le rituximab, un anticorps monoclonal chimérique qui se lie au CD20, a été le premier anticorps monoclonal à être approuvé pour une utilisation clinique dans le traitement du cancer. Il est approuvé pour une utilisation contre le lymphome non hodgkinien (LNH) indolent à cellules B, bien que son utilisation se soit considérablement étendue au-delà de cette indication à pratiquement tous les LNH CD20 positifs, et plus récemment à d'autres domaines tels que les maladies auto-immunes.

   ) Le rituximab cible CD20, une protéine transmembranaire présente sur pratiquement tous les lymphocytes B depuis le stade auquel ils s'engagent dans le développement des lymphocytes B jusqu'à ce qu'il soit régulé à la baisse lorsqu'ils se différencient en plasmocytes sécrétant des anticorps (17) De nombreux articles de synthèse dont l'objectif principal est l'action du rituximab dans le traitement de la PR, du lupus érythémateux disséminé (LES) et d'autres maladies auto-immunes ont été publiés en 2006. Bien qu'il existe un consensus clair sur le fait que des avantages cliniques substantiels sont associés au traitement par le rituximab, le ou les mécanismes exacts par lesquels la déplétion des lymphocytes B favorisée par le rituximab améliore l'activité de la maladie auto-immune reste un domaine de discussion active.(18, 19) Les mécanismes les plus probables se sont naturellement centrés sur le rôle pathogène des lymphocytes B dans les maladies auto-immunes : il s'agit notamment du potentiel des lymphocytes B à donner naissance à des plasmocytes qui sécrètent des auto-anticorps ainsi que de la capacité des lymphocytes B spécifiques d'un auto-antigène à présenter des antigènes. aux cellules T autoréactives, ce qui conduit à l'activation des cellules T, à la libération de cytokines et à l'inflammation. Dans certains cas, les résultats des essais cliniques ont démontré des corrélations modérées entre la réduction des niveaux d'auto-anticorps et la diminution des symptômes de la maladie, ce qui a mis en évidence le rôle des auto-anticorps dans la pathologie de la maladie. Dans d'autres études, de telles corrélations n'ont pas été observées, ce qui a conduit les chercheurs à privilégier les interactions entre les cellules B et les cellules T comme étant les plus importantes dans l'étiologie des lésions tissulaires dans les maladies auto-immunes.

(20 ,21)

B-Thérapie diététique

1. justification du régime cétogène ; L'élément commun de ces différentes approches est la réduction variable de la quantité de glucides avec une augmentation appropriée des graisses.

   Les régimes qui produisent un état de cétose sont appelés « cétogènes ». Lorsqu'ils sont privés de glucose par restriction de l'apport en glucides, le corps humain commence à métaboliser les graisses. Ce faisant, des corps cétoniques (acétoacétate, acétone et hydroxybutyrate) sont produits. (22).

   Le KDT est associé à une biogenèse mitochondriale accrue, à une phosphorylation oxydative, à des niveaux accrus d'acide gamma-aminobutyrique (GABA), à une excitabilité et un déclenchement neuronaux réduits et à une fonction synaptique stabilisée (23)

   Indiqué La thérapie diététique a été rapportée comme efficace dans le traitement des convulsions associées au déficit en transporteur de glucose 1, au déficit en pyruvate déshydrogénase, aux spasmes infantiles, à l'épilepsie d'absence, à l'épilepsie atonique myoclonique (syndrome de Doose), au syndrome de Dravet, au complexe de sclérose tubéreuse, aux troubles mitochondriaux, au syndrome de Lennox- Syndrome de Gastaut, syndrome de Sturge-Weber et syndrome de Rett (24) Les résultats de l'essai contrôlé randomisé ont indiqué que 38 % des enfants présentaient une réduction de plus de 50 % de la fréquence des crises et 7 % une réduction de plus de 90 % de la fréquence des crises au bout de trois mois. après avoir commencé le régime cétogène classique. Des études rétrospectives ont rapporté un taux plus élevé de contrôle des crises (25).

   Contre-indications Les contre-indications absolues à l'utilisation de la thérapie diététique comprennent le déficit en carnitine (primaire), le déficit en carnitine palmitoyltransférase (CPT) I OU II, le déficit en carnitine translocase, les défauts de β-oxydation, le déficit en pyruvate carboxylase et la porphyrie.

2. oligo-éléments et antioxydants; L'équilibre des oligo-éléments est essentiel pour un système nerveux sain en raison de leur rôle clé dans l'activation d'enzymes spécifiques dans de nombreuses voies du métabolisme des fonctions du système nerveux central.

   • Les oligo-éléments essentiels qui comprennent le zinc, le cuivre, le magnésium et le sélénium pourraient jouer un rôle dans la pathogenèse des crises en raison de leur influence possible sur la synaptogenèse, de leurs actions sur les canaux ioniques ligands et voltage-dépendants, de leurs effets sur la peroxydation et le renouvellement des lipides membranaires. de certains neurotransmetteurs et leurs rôles dans l'immunité (26)

Les mécanismes de défense antioxydante sont des voies importantes impliquant les oligo-éléments. L'accumulation de radicaux libres peut entraîner des convulsions et augmenter le risque de leur récidive, car le stress oxydatif produit des lipides membranaires peroxydés et endommage les cellules.

. La glutathion peroxydase (GPx) et la superoxyde dismutase (SOD) sont deux enzymes majeures impliquées dans les mécanismes de défense antioxydante.

Le sélénium (Se), le zinc (Zn) et le cuivre (Cu) sont des oligo-éléments importants qui participent à la structure de ces enzymes. Les patients atteints d'épilepsie réfractaire présentaient des taux sériques de Se et de Zn considérablement réduits par rapport au groupe témoin (27).