소아 난치성 뇌전증의 식이요법과 면역학적 관리 비교 연구

1. 난치성 간질의 정의

   International League Against Epilepsy의 태스크 포스팀은 지속적인 발작을 없애기 위해 (단일 요법이든 병용 요법이든) 항발작 약물 스케줄(단일 요법이든 병용 요법이든)을 견딜 수 있고 적절하게 선택하고 사용하는 두 가지 적절한 시도의 실패로 약물 내성 간질을 정의할 것을 제안했습니다(1).

   . 이를 위해서는 충분한 시간 동안 적절한 강도/용량으로 중재를 적용해야 합니다(2)..내화성"난치성", 약물 내성"약물 내성"이라는 용어는 서로 다른 기간의 여러 문서 문헌에서 상호 교환적으로 사용되었습니다(3 ). 첫 번째 항발작제는 간질이 있는 어린이의 20~40%에서 실패합니다. 효능부족과 부작용으로 치료실패 유발 (4)

   역학 간질이 있는 어린이의 약 10-20%에서 약물 불응성 간질이 발생합니다(5). 13,000명 이상의 간질 환자와 3900명의 약물 저항성 간질(DRE) 환자가 포함된 35개의 관찰 연구에 대한 체계적 검토에서 (DRE)의 통합 유병률은 30%, 합동 발생 비율은 15%였습니다(6).

   위험 요소

   - 진단 및 치료 전 많은 수의 발작

   - 유전성 또는 유전성 증후군은 전신 및 국소화 관련 간질 모두에 대해 소아 및 성인 인구 모두에서 증상성/암호성 간질보다 더 나은 예후를 보입니다(7).

   • 국소화 관련 간질은 어린이의 DRE 사례의 절반 이상에 해당합니다(8,9).
   • DRE의 위험과 더 다양하게 관련된 다른 발견에는 간질 상태, 더 긴 간질 지속 기간, 간질의 가족력, 열성 경련의 병력, 비정상(ELECTROENCEPHALOGRAM) EEG 소견이 포함됩니다. 비정상적인 신경학적 검사 및/또는 발달 지연(10,11).
   • 일부 소아과 연구에서는 5세에서 10세 사이에 발병하는 발작보다 후기 아동기 또는 청소년기에 발작이 시작되는 것이 DRE와 관련될 가능성이 더 높은 것으로 나타났습니다(12).

   원인 (13,14) 간질 증후군

   초기

   • 이동하는 초점 발작을 동반한 유아기 간질

   • 웨스트 증후군
   • 드라벳 증후군
   • 두스 증후군

   어린 시절

   • 레녹스-가스토 증후군
   • 수면 중 지속적인 스파이크와 파동을 보이는 간질성 뇌병증

   신진대사

   • 피리독신 의존성 간질

   • Biotinidase 생합성 결핍

   • 유기산혈증

   • 요소 순환 장애

   • 비케톤성 고글리신혈증

   • 아미노산 병증
   • 알퍼스 증후군을 포함한 미토콘드리아 장애
   • 하시모토 뇌병증

   구조적 이상

   • 기형: 신경 이동 결함 및 신경관 결함

   • 신경피부 증후군

   ,

   감염성/염증성:

   ,

   • 저산소 허혈성 뇌병증,

   • 라스무센 뇌염

   • 뇌졸중
   • 종양
   • 근심측두경화증

   자가면역 간질

   : N-메틸-D-아스파르테이트 수용체(NMDAR),

   결합 조직 장애

   • 전신성 홍반성 루푸스,

   • 베게너 육아종증

   • , 유육종증,
   • 체강 질병,
   • 크론병,
   • 베체트의
   • 쇼그렌 증후군,

   평가

   A- 연혁 및 프레젠테이션 :

   접근 방식은 발병 연령, 정확한 설명: 발작 전, 발작 후, 발작 후 사건, 촉발 사건, 발작 유형, 열과의 관계, 열성 발작(단순/복합)의 이전 병력, 관련 비간질 사건, (항간질약) 복용량, 발달 이력, 수면 이력, 상세한 출생 및 주/출산 이력 등이 있는 AED

   B-임상 검사는 인체 측정법, 증후군성 안면 이형성, 신경피부 특징 및 상세한 신경학적 및 전신적 평가에 따라 달라집니다.

   C- 가성 난치성은 상태가 적절하게 치료되지 않았기 때문에 발작이 지속되는 상태를 나타냅니다. 가성 난치성 간질의 가장 흔한 원인은 다음과 같습니다.

1. 부적절한 진단

   - 심장성(부정맥) 및 미주신경 사건(실신)

   • 사건수면증
   • 운동 장애(발작성 운동 이상증, 탈력 발작)
   • 심인성 비간질 발작(PNES)은 간질 발작과 유사할 수 있습니다. , 항 발작 약물 치료에 반응하지 마십시오.

   제한이 없는 것은 아니지만 비디오 EEG 모니터링은 PNES 진단을 위한 표준 테스트입니다.

2. 잘못된 규정 준수 ; 놓친 복용량
3. 부정확한 약물 잘못된 약물 선택으로 이어지는 발작 분류의 잘못된 진단 Dipathic Generalized Epilepsy Syndrome이 인식되지 않고 국소화 관련 간질에 더 적합한 항경련제로 부적절하게 치료되는 것은 드문 일이 아닙니다.
4. 부적절한 복용량
5. 부적절한 빈도
6. 효소 유도, 특히 하나 이상의 항경련제 AED 또는 기타 약물을 사용하는 경우
7. 부적절한 항경련제 치료

환자에 대한 D-조사에는 다음이 포함됩니다.

1-EEG 일상적인 EEG는 간질 및 관련 증후군의 임상 진단에 필수입니다.

대부분의 간질 환자에게 일상적인 EEG는 발작 유형을 분류하고 치료를 시작하는 데 충분합니다. 그러나 불응성 간질(RE) 및 의심스러운 발작의 경우 비디오 EEG 모니터링이 가장 좋은 진단 도구입니다. 2-약물 레벨 모니터 3-혈청 전해질, 혈청 포도당 4-MRI 뇌; 고해상도 MRI는 초점 간질의 원인을 격리하고 환자의 장기 결과 및 자발적 완화를 예측하는 데 도움이 됩니다. 어떤 경우에는 후속 MRI에서 초기 연구에서 볼 수 없었던 간질(예: 뇌종양, 자가면역성 뇌염)의 병인을 밝히고 항경련제 외에 특정 요법이 필요합니다. 5- Metabolic Work up 동맥혈 가스(ABG) 혈청 암모니아, 젖산 탠덤 대량 스크리닝 증후군, 7-CSF 배양, 분석 • 감염 과정의 요추 천자 8-혈관염 패널 전혈구 수 적혈구 침강 속도 CRP ( C REACTIVE PROTEIN ) VWF Ag (VON WILLEBRAND FACTOR) C 3, 4 (COMPLEMENT 3, 4) Antinuclear AB (ANTIBODY) 항인지질 AB 항중성구 세포질 AB 항-DNA AB 9-자가면역 뇌염(하시모토스(Hashimotos)) 항갑상선 과산화효소 AB, 항-TSH 수용체 AB 항-NMDA-R AB 항-MOG AB(CNS 탈수초화인 경우) 복부 초음파 및 -MRI 복부; 자가면역 뇌염에서와 같이 난소 기형종을 검출하기 위해

AED 시험을 위한 F-Practice 권장 사항:

1. 복용량을 점진적으로 늘려 각 AED의 복용량을 최적화하십시오. 최대 복용량이 효과가 없으면 첫 번째 AED를 계속하면서 두 번째 AED를 도입하십시오. 발작 조절이 이루어지면 첫 번째 AED를 점점 줄이는 것을 고려하십시오. "낮게 시작하고 천천히"라는 조언이 적절합니다. 2. 한두 개의 AED가 효과가 없으면 합리적인 다중 요법을 모색해야 합니다. 3. 작용 기전이 다른 AED의 사용을 고려하십시오. 4. 발작을 악화시키거나 유발할 수 있는 AED 사용을 피하십시오. 결신 발작

   • 가바펜틴(GBP)과 라모트리진(LTG)은 근간대성 근경련을 악화시킬 수 있습니다(정맥주사로 투여하는 벤조디아제핀은 긴장성 발작을 악화시킬 수 있지만 레녹스-가스토 치료에 매우 유용할 수 있으며 사용을 금하지 않습니다

   배경 A-면역 요법

   면역 체계가 간질, 특히 의학적으로 불응성 간질의 병인에 관여한다는 증거는 간질 발생 과정을 늦추거나 변경하기 위한 보조 면역 요법의 사용을 야기했습니다.

   • 추정되는 면역 치료 기전(ACTH, 코르티코스테로이드, 혈장교환술 인간 면역글로불린 G, 리툭시맙, 아자티오프린 및 시클로포스파미드)은 관련된 다양한 신경면역학적 기전의 제거입니다. 그러나 새로운 모델은 내인성 뇌 작용제의 전경련제(신경펩티드)의 억제를 시사합니다. 웨스트 증후군, 라스무센 뇌염, Landau Kleffner와 같은 특정 간질성 뇌병증 및 항NMDA 뇌염과 같은 특정 항체 매개 뇌염과 같은 특정 간질성 뇌병증 이외의 이러한 치료에 대한 데이터는 제한적입니다. a) 코르티코스테로이드: 이들의 면역학적 기전은 투석을 억제하여 손상된 부위로 림프구의 침윤, 염증성 체액 매개체(IL-2)의 생성을 약화시키고 백혈구 기능(주로 보조 T 림프구) 및 내피 세포의 억제입니다.

   정량:

   Methylprednisolone 30mg/kg/일 5일 동안 최대 1gm/일, 6개월 동안 매월 펄스(15).

   b) Plasmapheresis: auto-Abs의 활성은 IVIG로 처리하고 Abs의 기계적 제거로 구성된 플라즈마 처리로 조절할 수 있습니다(16).

   c) 인간 면역글로불린 G:

   . IgGIV는 선천 세포의 활성화, 전 염증성 사이토 카인 생성 억제, 종양 괴사 인자 및이 인자에 의해 유도되는 인터루킨과 같은 용해성 인자를 억제합니다. 내피세포와 대식세포에서 항경련제 투여량:400 mg.kg/day for 5 days

   D--리툭시맙:

   CD20에 결합하는 키메라 단클론 항체인 Rituximab은 암 치료에 임상적으로 사용하도록 승인된 최초의 단클론 항체였습니다. 그것은 나태한 B 세포 비호지킨 림프종(NHL)에 대한 사용이 승인되었지만, 그 사용이 사실상 모든 CD20 양성 NHL에 대한 적응증을 넘어 상당히 확장되었으며 최근에는 자가 면역 질환과 같은 다른 영역으로 확장되었습니다.

   ) Rituximab은 항체 분비 형질 세포로 분화될 때 하향 조절될 때까지 B 세포 발달 단계부터 사실상 모든 B 세포에 존재하는 막관통 단백질인 CD20을 표적으로 합니다. RA, 전신성 홍반성 루푸스(SLE) 및 기타 자가면역 질환의 치료에서 리툭시맙의 작용은 2006년에 발표되었습니다. 상당한 임상적 이점이 rituximab 요법과 관련되어 있다는 분명한 합의가 있지만 rituximab에 의해 촉진된 B 세포 고갈이 자가면역 질환 활동을 개선하는 정확한 메커니즘은 활발한 논의 영역으로 남아 있습니다.(18, 19) 가장 가능성이 높은 메커니즘은 자연적으로 자가면역 질환에서 B 세포의 병원성 역할에 집중되어 있습니다. 여기에는 자가항체를 분비하는 형질 세포를 생성하는 B 세포의 잠재력과 항원을 제시하는 자가항원 특이 B 세포의 능력이 포함됩니다. T 세포 활성화, 사이토카인 방출 및 염증을 유발하는 자가반응성 T 세포에 영향을 미칩니다. 특정 사례에서 임상 시험 결과는 자가항체 수준의 감소와 질병 증상의 감소 사이에 중간 정도의 상관관계가 있음을 입증했으며, 이는 질병 병리학에서 자가항체의 역할을 강조해 왔습니다. 다른 연구에서는 이러한 상관관계가 관찰되지 않았으며, 이는 조사자들이 자가면역 질환에서 조직 손상의 병인학에서 가장 중요한 B 세포-T 세포 상호작용을 선호하도록 이끌었습니다.

(20,21)

B-식이 요법

1. 케토제닉 식이 근거; 이러한 다양한 접근법의 공통 요소는 적절한 지방 증가와 함께 탄수화물 양의 다양한 감소입니다.

   케토시스 상태를 생성하는 다이어트를 "케토제닉"이라고 합니다. 탄수화물 섭취 제한을 통해 포도당이 부족하면 인체는 지방 대사를 시작합니다. 그렇게 함으로써 케톤체(아세토아세테이트, 아세톤 및 하이드록시부티레이트)가 생성됩니다. (22).

   KDT는 증가된 미토콘드리아 생물 발생, 산화적 인산화, 향상된 감마-아미노부티르산(GABA) 수준, 감소된 신경 흥분성 및 발화, 안정화된 시냅스 기능과 관련이 있습니다(23).

   지시 식이 요법은 포도당 수송체 1 결핍, 피루브산 탈수소 효소 결핍, 영아 경련, 결신 간질, 근간대성 무력 간질(두스 증후군), 드라베 증후군, 결절성 경화증, 미토콘드리아 장애, 레녹스- Gastaut 증후군, Sturge-Weber 증후군 및 Rett 증후군(24) 무작위 대조 시험의 결과는 38%의 어린이가 발작 빈도가 50% 이상 감소했으며 7%는 3개월 동안 발작 빈도가 90% 이상 감소했음을 나타냅니다. 고전적인 케톤식이 요법을 시작한 후. 후향적 연구에서는 더 높은 발작 조절률을 보고했습니다(25).

   금기 식이 요법 사용에 대한 절대적 금기 사항에는 카르니틴 결핍증(일차), 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제(CPT) I 또는 II 결핍증, 카르니틴 트랜스로카제 결핍증, β-산화 결함, 피루브산 카르복실라아제 결핍증 및 포르피린증이 포함됩니다.

2. 미량 원소 및 항산화제; 미량 원소의 평형은 중추 신경계 기능 대사의 많은 경로에서 특정 효소의 활성화에 중요한 역할을 하기 때문에 건강한 신경계에 필수적입니다.

   • 아연, 구리, 마그네슘 및 셀레늄을 포함하는 필수 미량 원소는 시냅스 생성에 대한 가능한 영향, 리간드 및 전압 개폐 이온 채널에 대한 작용, 막 지질 과산화 및 회전율에 대한 영향으로 인해 발작의 발병에 역할을 할 수 있습니다. 일부 신경 전달 물질 및 면역에서의 역할(26)

항산화 방어 메커니즘은 미량 원소를 포함하는 중요한 경로입니다. 산화 스트레스가 과산화된 막 지질을 생성하고 세포를 손상시키기 때문에 자유 라디칼의 축적은 발작을 일으키고 재발 위험을 증가시킬 수 있습니다.

. 글루타티온 퍼옥시다제(GPx)와 슈퍼옥사이드 디스뮤타제(SOD)는 항산화 방어 메커니즘에 관여하는 두 가지 주요 효소입니다.

셀레늄(Se), 아연(Zn) 및 구리(Cu)는 이러한 효소의 구조에 참여하는 중요한 미량 원소입니다.