Estudio Comparativo del Manejo Dietético e Inmunológico de la Epilepsia Refractaria en Niños

1. Definición de epilepsia refractaria

   Un grupo de trabajo de la Liga Internacional contra la Epilepsia propuso que la epilepsia resistente a los medicamentos se definiera como el fracaso de los ensayos adecuados de dos esquemas de medicamentos anticonvulsivos tolerados, elegidos apropiadamente y utilizados (ya sea como monoterapia o en combinación) para lograr una ausencia sostenida de convulsiones (1)

   . Esto requiere la aplicación de la intervención en una concentración/dosis adecuada durante un período de tiempo suficiente (2). Los términos refractario" intratable", resistente a los medicamentos" farmacorresistente" se han utilizado indistintamente en varias publicaciones documentadas en diferentes períodos de tiempo (3 ). El primer fármaco anticonvulsivo falla en el 20 al 40 por ciento de los niños con epilepsia; la falta de eficacia y los efectos secundarios contribuyen al fracaso del tratamiento (4)

   Epidemiología Alrededor del 10-20 % de los niños con epilepsia desarrollan epilepsia refractaria a los medicamentos (5). En una revisión sistemática de 35 estudios observacionales que incluyeron a más de 13 000 pacientes con epilepsia y 3900 pacientes con epilepsia resistente a los medicamentos (DRE), la prevalencia combinada de (DRE) fue del 30 por ciento, y la proporción de incidencia agrupada fue del 15 por ciento (6).

   Factores de riesgo

   - Un elevado número de convulsiones antes del diagnóstico y tratamiento

   - Los síndromes genéticos o hereditarios, tanto de epilepsia generalizada como de localización, tienen mejor pronóstico que la epilepsia sintomática/criptogénica tanto en población pediátrica como adulta (7).

   • La epilepsia relacionada con la localización subyace a más de la mitad de los casos de DRE en niños (8,9).
   • Otros hallazgos asociados de manera más variable con el riesgo de DRE incluyen una presentación con estado epiléptico, una epilepsia de mayor duración, antecedentes familiares de epilepsia, antecedentes de convulsiones febriles, hallazgos anormales (ELECTROENCEFALOGRAMA) del EEG. Un examen neurológico anormal y/o retrasos en el desarrollo (10,11).
   • Algunos estudios pediátricos han encontrado que el inicio de las convulsiones en la niñez tardía o en la adolescencia parece estar más asociado con el DRE que las convulsiones que comienzan entre los 5 y los 10 años de edad (12).

   Causas (13,14 ) Síndromes de epilepsia

   Infancia

   • Epilepsia de la infancia con convulsiones focales migratorias

   • síndrome de West
   • Síndrome de Dravet
   • Síndrome de Doose

   Infancia

   • Síndrome de Lennox-Gastaut
   • Encefalopatía epiléptica con puntas y ondas continuas durante el sueño

   Metabólico

   • Epilepsia dependiente de piridoxina

   • Deficiencia de biosíntesis de biotinidasa

   • Acidemia orgánica

   • Trastornos del ciclo de la urea

   • Hiperglicinemia no cetósica

   • aminoacidopatias
   • Trastornos mitocondriales, incluido el síndrome de Alpers
   • Encefalopatía de Hashimoto

   Anormalidad estructural

   • Malformaciones: defectos de migración neuronal y defectos del tubo neural

   • Síndromes neurocutáneos

   ,

   Infeccioso/Inflamatorio:

   ,

   • Encefalopatía hipóxica isquémica,

   • Encefalitis de Rasmussen

   • Carrera
   • tumores
   • Esclerosis temporal mesial

   Epilepsias autoinmunes

   : receptor de N-metil-D-aspartato (NMDAR),

   Trastornos del tejido conectivo

   • Lupus eritematoso sistémico,

   • Granulomatosis de Wegener

   • , sarcoidosis,
   • enfermedad celíaca,
   • Enfermedad de Crohn,
   • de Behçet
   • síndrome de Sjorgren,

   EVALUACIÓN

   A- Historia y presentación :

   El enfoque depende de la edad de inicio, descripción precisa: eventos preictales, ictales, postictales, eventos precipitantes, tipos de convulsiones, evolución en relación con la fiebre, antecedentes de convulsiones febriles (simples/complejas), eventos no epilépticos asociados, ingesta de (FÁRMACOS ANTIEPILPTICOS) DEA con dosis, historial de desarrollo, historial de sueño, nacimiento detallado e historial peri-/antenatal, etc.

   B-El examen clínico depende de la antropometría, el dismorfismo facial sindrómico, las características neurocutáneas y la evaluación neurológica y sistémica detallada

   C- Pseudo-refractariedad indica una condición en la cual las convulsiones persisten porque la condición no ha sido tratada adecuadamente. Las causas más comunes de epilepsia pseudo refractaria incluyen

1. Diagnóstico inapropiado

   -Eventos cardiogénicos (arritmias) y vasovagales (síncope)

   • parasomnias
   • Trastornos del movimiento (discinesias paroxísticas, cataplejía)
   • Las convulsiones no epilépticas psicógenas (PNES, por sus siglas en inglés) pueden imitar las convulsiones epilépticas. , no responden a la terapia con medicamentos anticonvulsivos.

   Si bien no sin limitaciones, el monitoreo de video-EEG es la prueba estándar de oro para el diagnóstico de PNES

2. Mal cumplimiento; Dosis olvidada
3. Fármaco incorrecto Un diagnóstico incorrecto de la clasificación de las convulsiones que conduce a una elección incorrecta del fármaco No es raro que los síndromes de epilepsia generalizada diopática no se reconozcan y se traten de forma inadecuada con fármacos anticonvulsivos que son más apropiados para la epilepsia relacionada con la localización.
4. Dosis inadecuada
5. Frecuencia inadecuada
6. Inducción enzimática, especialmente si se utiliza más de un fármaco antiepiléptico AED u otro medicamento
7. Terapia anticonvulsiva inadecuada

D-Investigación para los pacientes incluyen;

1-EEG El EEG de rutina es imprescindible para el diagnóstico clínico de la epilepsia y el síndrome asociado.

Para la mayoría de los pacientes con epilepsia, el EEG de rutina es suficiente para clasificar el tipo de crisis y comenzar el tratamiento. Pero para la epilepsia refractaria (ER) y una crisis dudosa, la monitorización video-EEG es la mejor herramienta de diagnóstico disponible. 2-Monitor de nivel de drogas 3-Electrolito sérico, glucosa sérica 4-Resonancia magnética cerebral; La resonancia magnética de alta resolución ayuda a aislar la causa de las epilepsias focales y a predecir el resultado a largo plazo y la remisión espontánea en los pacientes. En algunos casos, la resonancia magnética de seguimiento revela una etiología de la epilepsia (como una neoplasia cerebral, encefalitis autoinmune) que no se observó en el estudio inicial y requiere terapias específicas además de los medicamentos anticonvulsivos. 5- Análisis metabólico Gas en sangre arterial (ABG) Amoníaco sérico, lactato Detección masiva en tándem 6- Pruebas genéticas como cariotipo, secuencia de genes, examen de fondo de ojo La presencia de características como dismorfismo, retraso del crecimiento, discapacidad intelectual e hipotonía puede indicar un origen genético subyacente síndrome, cultivo de 7-LCR, análisis • Punción lumbar de proceso infeccioso Panel de 8-vascuilitis Hemograma completo Tasa de sedimentación globular PCR ( PROTEÍNA C REACTIVA ) FVW Ag (FACTOR DE VON WILLEBRAND) C 3, 4 (COMPLEMENTO 3, 4) Antinuclear AB (ANTIBODY) Antifosfolípido AB Antineutrófilo citoplasmático AB Anti-DNA AB encefalitis autoinmune 9 (Hashimotos) antiperoxidasa tiroidea AB, anti-receptor de TSH AB Anti-NMDA-R AB Anti-MOG AB (si desmielinización del SNC) ecografía abdominal y resonancia magnética del abdomen; Para detectar teratoma ovárico como en la encefalitis autoinmune

Recomendaciones de la práctica F para la prueba con DEA:

1. Optimice la dosis de cada DEA aumentando la dosis gradualmente. Si la dosis máxima es ineficaz, introduzca un segundo DEA mientras continúa con el primero. Si se logra el control de las convulsiones, considere disminuir gradualmente el primer DEA. El consejo de "comenzar poco a poco e ir despacio" es apropiado 2. Si uno o dos FAE son ineficaces, se debe explorar la politerapia racional. 3. Considere el uso de DEA con diferentes mecanismos de acción 4. Evite el uso de un DEA que pueda empeorar o provocar convulsiones Carbamazepina (CBZ), Oxcarbazepina (OXC), Fenitoína (PHT), Vigabatrina (VGB) y Tiagabina (TGB) pueden empeorar la mioclonía y crisis de ausencia

   • La gabapentina (GBP) y la lamotrigina (LTG) pueden empeorar el mioclono (las benzodiacepinas administradas por vía intravenosa pueden empeorar las convulsiones tónicas, pero pueden ser muy útiles en el tratamiento de Lennox-Gastaut y no contraindican su uso).

   Fondo A-Inmunoterapia

   La evidencia de que el sistema inmunitario está implicado en la patogenia de la epilepsia, en particular, la epilepsia médicamente refractaria, ha dado lugar al uso de inmunoterapia adyuvante para retrasar o cambiar el proceso epileptógeno.

   • El mecanismo inmunoterapéutico presunto (ACTH, corticoides, plasmaféresis de inmunoglobulina G humana, rituximab, azatioprina y ciclofosfamida) es la eliminación de varios mecanismos neuroinmunológicos involucrados. Sin embargo, los nuevos modelos sugieren la supresión de los proconvulsivos del agente cerebral endógeno (neuropéptidos). Hay datos limitados de estos tratamientos fuera de las encefalopatías epilépticas específicas como el síndrome de West, la encefalitis de Rasmussen, Landau Kleffner y la encefalitis mediada por anticuerpos específicos como la encefalitis anti NMDA a) Corticosteroides: Sus mecanismos inmunológicos son la inhibición diapédesis y por tanto la infiltración de linfocitos a las zonas lesionadas, atenuando la producción de mediadores humorales inflamatorios (IL-2) y la inhibición de la función leucocitaria (linfocitos T auxiliares principalmente) así como de las células endoteliales.

   Dosis:

   Metilprednisolona 30 mg/kg/día durante 5 días hasta 1 g/día, en pulsos mensuales durante 6 meses (15).

   b) Plasmaféresis: la actividad de auto-Abs puede ser modulada por tratamiento con IVIGs y por tratamiento con plasma, que consiste en la remoción mecánica de Abs (16)

   c) Inmunoglobulina G humana:

   . IgGIV inhibe la activación de células innatas, la supresión de la producción de citoquinas proinflamatorias y factores solubles como el factor de necrosis tumoral y las interleucinas inducidas por este factor. En células endoteliales y macrófagos, sugiriendo un mecanismo antiepiléptico Dosis: 400 mg.kg/día por 5 días

   D--Rituximab:

   Rituximab, un anticuerpo monoclonal quimérico que se une a CD20, fue el primer anticuerpo monoclonal aprobado para uso clínico en la terapia del cáncer. Está aprobado para su uso contra el linfoma no Hodgkin (LNH) de células B indolente, aunque su uso se ha expandido significativamente más allá de esa indicación a prácticamente cualquier LNH positivo para CD20 y, más recientemente, a otras áreas, como los trastornos autoinmunitarios.

   ) Rituximab se dirige a CD20, una proteína transmembrana presente en prácticamente todas las células B desde la etapa en la que se comprometen con el desarrollo de células B hasta que se regula a la baja cuando se diferencian en células plasmáticas secretoras de anticuerpos (17) Numerosos artículos de revisión cuyo enfoque principal es En 2006 se publicó la acción de rituximab en el tratamiento de la AR, el lupus eritematoso sistémico (LES) y otras enfermedades autoinmunes. Aunque existe un claro consenso de que los beneficios clínicos sustanciales están asociados con la terapia con rituximab, el mecanismo o mecanismos exactos por los cuales la depleción de células B promovida por rituximab mejora la actividad de la enfermedad autoinmune sigue siendo un área de discusión activa.(18, 19) Los mecanismos más probables se han centrado naturalmente en el papel patogénico de las células B en la enfermedad autoinmune: estos incluyen el potencial de las células B para dar lugar a células plasmáticas que secretan autoanticuerpos, así como la capacidad de las células B específicas de autoantígeno para presentar antígenos. a las células T autorreactivas, lo que conduce a la activación de las células T, la liberación de citoquinas y la inflamación. En ciertos casos, los resultados de los ensayos clínicos han demostrado correlaciones moderadas entre la reducción de los niveles de autoanticuerpos y la disminución de los síntomas de la enfermedad, lo que ha enfatizado el papel de los autoanticuerpos en la patología de la enfermedad. En otros estudios no se han observado tales correlaciones, lo que ha llevado a los investigadores a favorecer las interacciones entre células B y células T como las más importantes en la etiología de la lesión tisular en enfermedades autoinmunes.

(20 ,21)

B-Terapia Dietética

1. justificación de la dieta cetogénica; El elemento común de estos diferentes enfoques es la reducción variable de la cantidad de carbohidratos con el aumento apropiado de grasas.

   Las dietas que producen un estado de cetosis se denominan "cetogénicas". Cuando se priva de glucosa mediante la restricción de la ingesta de carbohidratos, el cuerpo humano comienza a metabolizar la grasa. Al hacerlo, se producen cuerpos cetónicos (acetoacetato, acetona e hidroxibutirato) . (22).

   KDT se asocia con una mayor biogénesis mitocondrial, fosforilación oxidativa, niveles mejorados de ácido gamma-aminobutírico (GABA), excitabilidad y disparo neuronal reducidos y función sináptica estabilizada (23)

   Se ha informado que la terapia dietética indicada es eficaz en el tratamiento de las convulsiones asociadas con la deficiencia del transportador de glucosa 1, la deficiencia de piruvato deshidrogenasa, los espasmos infantiles, la epilepsia de ausencia, la epilepsia atónica mioclónica (síndrome de Doose), el síndrome de Dravet, el complejo de esclerosis tuberosa, los trastornos mitocondriales, Lennox- Síndrome de Gastaut, síndrome de Sturge-Weber y síndrome de Rett (24) Los resultados del ensayo de control aleatorio indicaron que el 38 % de los niños tuvo una reducción de más del 50 % en la frecuencia de las convulsiones y el 7 % tuvo una reducción de más del 90 % en la frecuencia de las convulsiones tres meses después de comenzar la dieta cetogénica clásica. Los estudios retrospectivos informaron una mayor tasa de control de las convulsiones (25).

   Contraindicaciones Las contraindicaciones absolutas para el uso de la terapia dietética incluyen deficiencia de carnitina (primaria), deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa (CPT) I O II, deficiencia de carnitina translocasa, defectos de oxidación β, deficiencia de piruvato carboxilasa y porfiria.

2. oligoelementos y antioxidantes; El equilibrio de los oligoelementos es esencial para un sistema nervioso saludable debido a su papel clave en la activación de enzimas específicas en muchas vías del metabolismo del funcionamiento del sistema nervioso central

   • Los oligoelementos esenciales que incluyen zinc, cobre, magnesio y selenio podrían desempeñar un papel en la patogenia de las convulsiones debido a su posible influencia en la sinaptogénesis, sus acciones en los canales iónicos dependientes de ligando y voltaje, sus efectos en la peroxidación y el recambio de lípidos de membrana de algunos neurotransmisores y sus funciones en la inmunidad (26)

Los mecanismos de defensa antioxidantes son vías importantes que involucran elementos traza. La acumulación de radicales libres puede provocar convulsiones y aumenta el riesgo de que vuelvan a ocurrir, porque el estrés oxidativo produce lípidos de membrana peroxidados y daña las células.

. La glutatión peroxidasa (GPx) y la superóxido dismutasa (SOD) son dos enzimas importantes que participan en los mecanismos de defensa antioxidantes.

El selenio (Se), el zinc (Zn) y el cobre (Cu) son oligoelementos importantes que participan en la estructura de estas enzimas. Los pacientes con epilepsia intratable tenían niveles significativamente reducidos de Se y Zn en suero en comparación con el grupo controlado(27).