Vertaileva tutkimus lasten refraktaarisen epilepsian ravitsemus- ja immunologisesta hoidosta

1. Määritelmä tulenkestävä epilepsia

   Kansainvälisen epilepsialiiton työryhmä ehdotti, että lääkeresistentti epilepsia määritellään kahden siedetyn ja asianmukaisesti valitun ja käytetyn kouristuslääkkeiden (monoterapiana tai yhdistelmänä) riittävien tutkimusten epäonnistumiseksi jatkuvan kohtausvapauden saavuttamiseksi (1).

   . Tämä edellyttää toimenpiteen soveltamista riittävällä vahvuudella/annoksella riittävän pitkän ajan (2). Termejä refractory "intractable", lääkeresistentti "farmakoresistentti" on käytetty vaihtokelpoisina useissa dokumentoidussa kirjallisuudessa eri ajanjaksoina (3) ). Ensimmäinen kouristuslääke epäonnistuu 20–40 prosentilla epilepsiaa sairastavista lapsista; tehon puute ja sivuvaikutukset vaikuttavat hoidon epäonnistumiseen (4)

   Epidemiologia Noin 10–20 %:lle epilepsiaa sairastavista lapsista kehittyy lääkeresistentti epilepsia (5). 35 havainnointitutkimuksen systemaattisessa katsauksessa, joihin kuului yli 13 000 epilepsiapotilasta ja 3 900 lääkeresistenttiä epilepsiaa (DRE) sairastavaa potilasta, yhdistetty esiintyvyys (DRE) oli 30 prosenttia, ja yhdistetty ilmaantuvuusosuus oli 15 prosenttia (6).

   Riskitekijät

   - Suuri määrä kohtauksia ennen diagnoosia ja hoitoa

   - Geneettisillä tai perinnöllisillä oireyhtymillä, sekä yleistyneen että lokalisaatioon liittyvän epilepsian osalta, on parempi ennuste kuin oireellisella/skriptogeenisellä epilepsialla sekä lapsi- että aikuisväestössä (7).

   • Lokalisaatioon liittyvä epilepsia on taustalla yli puolessa lasten DRE-tapauksista (8,9).
   • Muita DRE:n riskiin vaihtelevammin liittyviä löydöksiä ovat tila epilepticus, epilepsian pidempi kesto, suvussa esiintynyt epilepsia, aiemmat kuumekouristukset, epänormaalit (ELECTROENCEPHALOGRAM) EEG-löydökset. Epänormaali neurologinen tutkimus ja/tai kehitysviiveet (10,11).
   • Jotkut lapsitutkimukset ovat osoittaneet, että myöhemmässä lapsuudessa tai nuoruudessa alkaneet kohtaukset näyttävät liittyvän todennäköisemmin DRE:hen kuin 5–10 vuoden iässä alkaviin kohtauksiin (12).

   Syyt (13,14 ) Epilepsiaoireyhtymät

   Lapsenkengissä

   • Vauvan epilepsia, johon liittyy siirtyviä fokaalisia kohtauksia

   • Westin syndrooma
   • Dravetin syndrooma
   • Doosen syndrooma

   Lapsuus

   • Lennox-Gastaut'n oireyhtymä
   • Epileptinen enkefalopatia, jossa jatkuva piikki ja aalto unen aikana

   Metabolinen

   • Pyridoksiinista riippuvainen epilepsia

   • Biotinidaasibiosynteesin puute

   • Orgaaninen asidemia

   • Ureakiertohäiriöt

   • Ei-ketoottinen hyperglysemia

   • Aminoasidopatiat
   • Mitokondriohäiriöt, mukaan lukien Alpersin oireyhtymä
   • Hashimoto-enkefalopatia

   Rakenteellinen poikkeavuus

   • Epämuodostumat: hermoston migraatiovauriot ja hermoputken viat

   • Neurokutaaniset oireyhtymät

   ,

   Tarttuva/tulehduksellinen:

   ,

   • Hypoksinen iskeeminen enkefalopatia,

   • Rasmussen-enkefaliitti

   • Aivohalvaus
   • Kasvaimet
   • Mesiaalinen ajallinen skleroosi

   Autoimmuuniset epilepsiat

   : N-metyyli-D-aspartaattireseptori (NMDAR),

   Sidekudossairaudet

   • Systeeminen lupus erythematosus,

   • Wegenerin granulomatoosi

   • , sarkoidoosi,
   • keliakia,
   • Crohnin tauti,
   • Behcetin
   • Sjorgenin oireyhtymä,

   ARVIOINTI

   A- Historia ja esitys:

   Lähestymistapa riippuu alkamisiästä, tarkasta kuvauksesta: pre-iktaaliset, iktaaliset, postiktaaliset tapahtumat, alkavat tapahtumat, kohtaustyypit, evoluutiosuhde kuumeen, aikaisempi kuumekohtausten historia (yksinkertainen/monimutkainen), niihin liittyvät ei-epileptiset tapahtumat, (ANTI EPILPTISET LÄÄKKEET) AED-lääkkeet, joissa on annos, kehityshistoria, unihistoria, yksityiskohtainen syntymä- ja peri-/antenataalinen historia jne.

   B-Klininen tutkimus riippuu antropometriasta, syndroomasta kasvojen dysmorfismista, hermosolujen piirteistä ja yksityiskohtaisesta neurologisesta ja systeemisestä arvioinnista

   C- Pseudorefraktiivisuus osoittaa tilaa, jossa kohtaukset jatkuvat, koska tilaa ei ole hoidettu riittävästi. Yleisimpiä pseudorefraktorisen epilepsian syitä ovat mm

1. Epäasiallinen diagnoosi

   - Kardiogeeniset (rytmihäiriöt) ja vasovagaaliset tapahtumat (pyörtyminen)

   • Parasomniat
   • Liikehäiriöt (paroksysmaaliset dyskinesiat, katapleksia)
   • Psykogeeniset ei-epileptiset kohtaukset (PNES) voivat jäljitellä epileptisiä kohtauksia. , eivät reagoi kohtausten vastaiseen lääkehoitoon.

   Video-EEG-valvonta on PNES-diagnoosin kultainen standardi, vaikka se ei ole rajoituksia

2. Huono noudattaminen ; Unohtunut annos
3. Väärä lääke Kohtaluokituksen virheellinen diagnoosi, joka johtaa väärään lääkevalintaan Ei ole harvinaista, että diopaattisia yleistyneitä epilepsiaoireyhtymiä ei tunnisteta ja niitä hoidetaan epäasianmukaisesti epilepsialääkkeillä, jotka sopivat paremmin lokalisaatioon liittyvään epilepsiaan.
4. Riittämätön annostus
5. Riittämätön taajuus
6. Entsyymi-induktio, varsinkin jos käytetään useampaa kuin yhtä epilepsialääkettä AED:tä tai muuta lääkettä
7. Riittämätön antikonvulsanttihoito

D-tutkimus potilaille sisältää;

1-EEG Rutiini-EEG on välttämätön epilepsian ja siihen liittyvän oireyhtymän kliinisessä diagnoosissa.

Suurimmalle osalle epilepsiapotilaista rutiini-EEG riittää kohtaustyypin luokitteluun ja hoidon aloittamiseen. Refraktaariseen epilepsiaan (RE) ja epäilyttävään kohtaukseen video-EEG-seuranta on paras saatavilla oleva diagnostinen työkalu. 2-Lääketason monitori 3-Seerumin elektrolyytti, seerumin glukoosi 4-MRI aivot ; Korkearesoluutioinen MRI auttaa eristämään fokaalisen epilepsian syyn ja ennustamaan potilaiden pitkäaikaista lopputulosta ja spontaania remissiota. Joissakin tapauksissa seuranta-MRI paljastaa epilepsian etiologian (kuten aivokasvain, autoimmuunienkefaliitti), jota ei havaittu alkuperäisessä tutkimuksessa ja joka vaatii erityisiä hoitoja kouristuslääkkeiden lisäksi. 5- Aineenvaihdunta Valtimoverikaasu (ABG) Seerumin ammoniakki, laktaatti Tandem-massaseulonta 6-Geenitestaus karyotyypityksenä, geenisekvenssi,-Sumanpohjan tutkimus Ominaisuuksien, kuten dysmorfismi, kasvun hidastuminen, älyllinen vamma ja hypotonia, esiintyminen voi viitata taustalla olevaan geneettiseen oireyhtymä, 7-CSF-viljely, analyysi • Infektoivan prosessin lannepunktio 8-vaskuliittipaneeli Täydellinen verisolujen määrä Punasolujen sedimentaationopeus CRP ( C REACTIVE PROTEIN ) VWF Ag (VON WILLEBRAND FACTOR) C 3, 4 (KOMPLEMENTTI 3, 4) Antinukleaarinen AB (ANT-BODY) Antifosfolipidi AB Antineutrofiili sytoplasminen AB Anti-DNA AB 9-autoimmuuninen enkefaliitti (Hashimotos ) kilpirauhasen peroksidaasi AB, anti-TSH-reseptori AB Anti-NMDA-R AB Anti-MOG AB (jos keskushermoston demyelinaatio) vatsan ultraääni ja -MRI avatsa; Munasarjateratoman havaitsemiseen kuten autoimmuunienkefaliitissa

F-Practicin suositukset AED-kokeeseen:

1. Optimoi kunkin AED:n annos suurentamalla annosta asteittain. Jos enimmäisannos on tehoton, ota käyttöön toinen AED ja jatka samalla ensimmäisellä. Jos kohtaukset saadaan hallintaan, harkitse ensimmäisen AED:n kapentamista. Neuvonta "aloita matalalta ja jatka hitaasti" on asianmukainen 2. Jos yksi tai kaksi AED-lääkettä ovat tehottomia, rationaalista polyterapiaa tulisi tutkia. 3. Harkitse AED-lääkkeiden käyttöä, joilla on erilaiset vaikutusmekanismit. 4. Vältä AED:n käyttöä, joka voi pahentaa tai aiheuttaa kohtauksia Karbamatsepiini (CBZ), Okskarbatsepiini (OXC), Fenytoiini (PHT), Vigabatriini (VGB) ja Tiagabiini (TGB) voivat pahentaa myoklonusta ja poissaolokohtaukset

   • Gabapentiini (GBP) ja lamotrigiini (LTG) voivat pahentaa myoklonusta (Suonensisäisesti annetut bentsodiatsepiinit voivat pahentaa tonic-kohtauksia, mutta voivat olla erittäin hyödyllisiä Lennox-Gastautin hoidossa eivätkä ne ole vasta-aiheisia

   Tausta A-Immunoterapia

   Todisteet siitä, että immuunijärjestelmä on osallisena epilepsian, erityisesti lääketieteellisesti refraktorisen epilepsian, patogeneesissä, on antanut aihetta käyttää täydentävää immunoterapiaa epileptogeenisen prosessin hidastamiseen tai muuttamiseksi.

   • Oletettu immuuniterapeuttinen mekanismi (ACTH, kortikosteroidit, plasmafereesi ihmisen immunoglobuliini G, rituksimabi, atsatiopriini ja syklofosfamidi) on erilaisten neuroimmunologisten mekanismien poistaminen. Uudet mallit viittaavat kuitenkin endogeenisen aivojen aiheuttajan prokonvulsantin (neuropeptidien) suppressioon. Näistä hoidoista on rajoitetusti tietoa tiettyjen epileptisten enkefalopatioiden, kuten Westin oireyhtymän, Rasmussenin enkefaliitin, Landau Kleffnerin ja spesifisen vasta-ainevälitteisen enkefaliitin, kuten anti-NMDA-enkefaliitin, ulkopuolella. a) Kortikosteroidit: Niiden immunologiset mekanismit ovat diapedeesin esto ja siten lymfosyyttien tunkeutuminen vaurioituneille alueille, tulehdusten humoraalisten välittäjien (IL-2) tuotannon heikentäminen ja leukosyyttien (pääasiassa auttaja-T-lymfosyytit) sekä endoteelisolujen toiminnan estäminen.

   Annos:

   Metyyliprednisoloni 30 mg/kg/vrk 5 päivän ajan aina 1 g/vrk asti, pulssikuukausittain 6 kuukauden ajan (15).

   b) Plasmafereesi: auto-Ab:iden aktiivisuutta voidaan moduloida IVIG-käsittelyllä ja plasmakäsittelyllä, joka koostuu Abs:n mekaanisesta poistamisesta (16)

   c) Ihmisen immunoglobuliini G:

   . IgGIV estää synnynnäisten solujen aktivoitumista, proinflammatoristen sytokiinien ja liukoisten tekijöiden, kuten tuumorinekroositekijän, ja tämän tekijän indusoimien interleukiinien tuotantoa. Endoteelisoluissa ja makrofageissa, mikä viittaa epilepsialääkkeiden mekanismiin. Annos: 400 mg.kg/vrk 5 päivän ajan

   D--rituksimabi:

   Rituksimabi, kimeerinen monoklonaalinen vasta-aine, joka sitoutuu CD20:een, oli ensimmäinen monoklonaalinen vasta-aine, joka hyväksyttiin kliiniseen käyttöön syövän hoidossa. Se on hyväksytty käytettäväksi indolentin B-solujen non-Hodgkinin lymfooman (NHL) torjuntaan, vaikka sen käyttö on laajentunut merkittävästi tämän käyttöaiheen lisäksi käytännössä mihin tahansa CD20-positiiviseen NHL:ään ja viime aikoina myös muihin alueisiin, kuten autoimmuunisairauksiin.

   ) Rituksimabi kohdistuu CD20:een, transmembraaniseen proteiiniin, jota esiintyy käytännöllisesti katsoen kaikissa B-soluissa siitä vaiheesta, jossa ne sitoutuvat B-solujen kehitykseen, kunnes se on alennettu, kun ne erilaistuvat vasta-aineita erittäviksi plasmasoluiksi (17) Lukuisia katsausartikkeleita, joiden pääpaino on Rituksimabin vaikutus nivelreuman, systeemisen lupus erythematosuksen (SLE) ja muiden autoimmuunisairauksien hoidossa julkaistiin vuonna 2006. Vaikka vallitsee selvä yksimielisyys siitä, että rituksimabihoitoon liittyy merkittäviä kliinisiä etuja, tarkat mekanismit, joilla rituksimabin edistämä B-solujen väheneminen parantaa autoimmuunitautien aktiivisuutta, ovat edelleen aktiivisen keskustelun aiheena.(18, 19) Todennäköisimmät mekanismit ovat luonnollisesti keskittyneet B-solujen patogeeniseen rooliin autoimmuunisairaudessa: näitä ovat muun muassa B-solujen mahdollisuus synnyttää plasmasoluja, jotka erittävät autovasta-aineita sekä autoantigeenispesifisten B-solujen kyky esitellä antigeenejä. autoreaktiivisiin T-soluihin, mikä johtaa T-solujen aktivaatioon, sytokiinien vapautumiseen ja tulehdukseen. Tietyissä tapauksissa kliinisten tutkimusten tulokset ovat osoittaneet kohtalaista korrelaatiota autovasta-ainepitoisuuden vähenemisen ja sairauden oireiden vähenemisen välillä, mikä on korostanut autovasta-aineiden roolia sairauden patologiassa. Muissa tutkimuksissa tällaisia ​​korrelaatioita ei ole havaittu, mikä on saanut tutkijat suosimaan B-solu-T-soluvuorovaikutuksia tärkeimpänä kudosvaurion etiologiassa autoimmuunisairauksissa.

(20 ,21)

B-ruokavalioterapia

1. ketogeenisen ruokavalion perustelut; Näiden eri lähestymistapojen yhteinen elementti on hiilihydraattien määrän vaihteleva vähentäminen sopivalla rasvan lisäämisellä.

   Ketoositilan tuottavia ruokavalioita kutsutaan "ketogeenisiksi". Kun ihmiskeho ei saa glukoosia hiilihydraattien saannin rajoittamisen vuoksi, se alkaa metaboloida rasvaa. Tällöin muodostuu ketoaineita (asetoasetaattia, asetonia ja hydroksibutyraattia). (22).

   KDT liittyy lisääntyneeseen mitokondrioiden biogeneesiin, oksidatiiviseen fosforylaatioon, lisääntyneeseen gamma-aminovoihapon (GABA) tasoon, vähentyneeseen hermosolujen kiihottumiseen ja laukaisuun sekä stabiloituneeseen synaptiseen toimintaan (23).

   Indikoitu Ruokavaliohoidon on raportoitu olevan tehokas hoidettaessa kohtauksia, jotka liittyvät glukoosin kuljettaja 1:n puutteeseen, pyruvaattidehydrogenaasin puutteeseen, infantiileihin kouristuksiin, poissaoloepilepsiaan, myokloniseen atoniseen epilepsiaan (Doose-oireyhtymä), Dravetin oireyhtymään, tuberkuloosiskleroosikompleksiin, mitokondriohäiriöihin ja mitokondriohäiriöihin. Gastaut'n oireyhtymä, Sturge-Weberin oireyhtymä ja Rett-oireyhtymä (24) Satunnaistetun kontrollitutkimuksen tulokset osoittivat, että 38 %:lla lapsista kohtausten esiintymistiheys väheni yli 50 % ja 7 %:lla yli 90 % pienempi kohtausten esiintymistiheys kolmen kuukauden aikana. klassisen ketogeenisen ruokavalion aloittamisen jälkeen. Retrospektiivisissä tutkimuksissa havaittiin korkeampi kohtausten hallinta (25).

   Vasta-aiheet Laihdutushoidon käytön ehdottomia vasta-aiheita ovat karnitiinin puutos (primaarinen), karnitiinipalmitoyylitransferaasi (CPT) I tai II -puutos, karnitiinitranslokaasipuutos, β-hapetushäiriöt, pyruvaattikarboksylaasipuutos ja porfyria.

2. hivenaineet ja antioksidantit; Hivenainetasapaino on välttämätöntä terveelle hermostolle, koska niillä on keskeinen rooli tietyn entsyymin aktivoinnissa monissa keskushermoston toiminnan aineenvaihdunnan reiteissä.

   • Välttämättömät hivenaineet, kuten sinkki, kupari, magnesium ja seleeni, saattavat vaikuttaa kohtausten patogeneesiin, koska ne vaikuttavat synaptogeneesiin, vaikuttavat ligandi- ja jännitevälitteisiin ionikanaviin, vaikuttavat kalvon lipidien peroksidaatioon ja vaihtumiseen. joistakin välittäjäaineista ja niiden roolista immuniteetissa (26)

Antioksidatiiviset puolustusmekanismit ovat tärkeitä hivenaineita sisältäviä reittejä. Vapaiden radikaalien kerääntyminen voi johtaa kohtauksiin ja lisätä niiden uusiutumisen riskiä, ​​koska oksidatiivinen stressi tuottaa peroksidoituneita kalvolipidejä ja vahingoittaa soluja.

. Glutationiperoksidaasi (GPx) ja superoksididismutaasi (SOD) ovat kaksi tärkeintä entsyymiä, jotka osallistuvat antioksidanttisiin puolustusmekanismeihin.

Seleeni (Se), sinkki (Zn) ja kupari (Cu) ovat tärkeitä hivenaineita, jotka osallistuvat näiden entsyymien rakenteeseen. Potilailla, joilla oli vaikea epilepsia, seerumin Se- ja Zn-tasot olivat merkittävästi alentuneet kontrolliryhmään verrattuna (27).