Sammenlignende undersøgelse af diæt- og immunologisk behandling af refraktær epilepsi hos børn

1. Definition af refraktær epilepsi

   En taskforce fra International League Against Epilepsi foreslog, at lægemiddelresistent epilepsi defineres som svigt af tilstrækkelige forsøg med to tolererede og passende udvalgte og anvendte anti-anfaldsmedicinske skemaer (enten som monoterapier eller i kombination) for at opnå vedvarende anfaldsfrihed (1)

   . Dette kræver anvendelse af interventionen ved tilstrækkelig styrke/dosering i tilstrækkelig lang tid (2). Termer refraktær" intraktabel", lægemiddelresistent" farmako-resistent" er blevet brugt i flæng i flere dokumenteret litteratur i forskellige tidsperioder (3 ). Det første lægemiddel mod anfald fejler hos 20 til 40 procent af børn med epilepsi; manglende effekt og bivirkninger bidrager til behandlingssvigt (4)

   Epidemiologi Omkring 10-20 % børn med epilepsi udvikler lægemiddelrefraktær epilepsi (5). I en systematisk gennemgang af 35 observationsstudier, der omfattede over 13.000 patienter med epilepsi og 3900 patienter med lægemiddelresistent epilepsi (DRE), er den samlede prævalens af (DRE) var 30 procent, og den samlede incidensandel var 15 procent (6).

   Risikofaktorer

   - Et højt antal anfald forud for diagnose og behandling

   - Genetiske eller arvelige syndromer, for både generaliseret og lokaliseringsrelateret epilepsi, har en bedre prognose end symptomatisk/kryptogen epilepsi i både pædiatriske og voksne populationer (7).

   • Lokaliseringsrelateret epilepsi ligger til grund for mere end halvdelen af ​​tilfældene af DRE hos børn (8,9).
   • Andre fund mere varierende forbundet med risikoen for DRE omfatter en præsentation med status epilepticus, en længere varighed af epilepsi, en familiehistorie med epilepsi, en historie med feberkramper, abnorme (ELECTROENCEFALOGRAM) EEG-fund. En unormal neurologisk undersøgelse og/eller udviklingsforsinkelser (10,11).
   • Nogle pædiatriske undersøgelser har fundet ud af, at anfald i senere barndom eller ungdom ser ud til at være mere tilbøjelige til at være forbundet med DRE end anfald med debut mellem 5 og 10 år (12).

   Årsager (13,14) Epilepsisyndromer

   Barndom

   • Epilepsi i spædbarnsalderen med migrerende fokale anfald

   • West syndrom
   • Dravet syndrom
   • Doose syndrom

   Barndom

   • Lennox-Gastaut syndrom
   • Epileptisk encefalopati med kontinuerlig stigning og bølge under søvn

   Metabolisk

   • Pyridoxinafhængig epilepsi

   • Biotinidase biosyntese mangel

   • Organisk acidæmi

   • Ureacyklusforstyrrelser

   • Ikke-ketotisk hyperglycinæmi

   • Aminoacidopatier
   • Mitokondrielle lidelser, herunder Alpers syndrom
   • Hashimoto encefalopati

   Strukturel abnormitet

   • Misdannelser: Neuronale migrationsdefekter og neuralrørsdefekter

   • Neurokutane syndromer

   ,

   Infektiøs/inflammatorisk:

   ,

   • Hypoksisk iskæmisk encefalopati,

   • Rasmussen encephalitis

   • Slag
   • Tumorer
   • Mesial temporal sklerose

   Autoimmune epilepsier

   : N-methyl-D-aspartat-receptor (NMDAR),

   Bindevævsforstyrrelser

   • Systemisk lupus erythematosus,

   • Wegeners granulomatose

   • sarkoidose,
   • cøliaki,
   • Crohns sygdom,
   • Behcets
   • Sjørgrens syndrom,

   EVALUERING

   A- Historie og præsentation:

   Tilgangen afhænger af debutalder, nøjagtig beskrivelse: præ-iktale, iktale, postiktale hændelser, udløsende hændelser, anfaldstyper, udviklingsrelation til feber, tidligere feberkramper (enkle/komplekse), associerede ikke-epileptiske hændelser, indtagelse af (ANTI EPILPTISKE DRUGS )AED'er med dosis, udviklingshistorie, søvnhistorie, detaljeret fødsel og peri-/antenatal historie osv.

   B-klinisk undersøgelse afhænger af antropometri, syndromisk ansigtsdysmorfi, neurokutane træk og detaljeret neurologisk og systemisk vurdering

   C- Pseudo-refractoriness indikerer en tilstand, hvor anfald varer ved, fordi tilstanden ikke er blevet tilstrækkeligt behandlet. De mest almindelige årsager til pseudo-refraktær epilepsi omfatter

1. Uhensigtsmæssig diagnose

   - Kardiogene (arytmier) og vasovagale hændelser (synkope)

   • Parasomnier
   • Bevægesforstyrrelser (paroxysmal dyskinesi, katapleksi)
   • Psykogene ikke-epileptiske anfald (PNES) kan efterligne epileptiske anfald. , ikke reagerer på antiepileptikabehandling.

   Selvom det ikke er uden begrænsninger, er video-EEG-overvågning guldstandardtesten til diagnosticering af PNES

2. Dårlig overholdelse; Glemt dosis
3. Forkert lægemiddel En forkert diagnose af anfaldsklassificering, der fører til forkert valg af lægemiddel Det er ikke ualmindeligt, at diopatiske generaliserede epilepsisyndromer ikke genkendes og behandles uhensigtsmæssigt med lægemidler mod anfald, der er mere passende til lokaliseringsrelateret epilepsi.
4. Utilstrækkelig dosering
5. Utilstrækkelig frekvens
6. Enzyminduktion, især hvis der anvendes mere end ét antiepilptisk lægemiddel AED eller anden medicin
7. Utilstrækkelig antikonvulsiv behandling

D-Undersøgelse for patienterne omfatter;

1-EEG Rutine-EEG er et must for den kliniske diagnose af epilepsi og associeret syndrom.

For størstedelen af ​​patienter med epilepsi er rutine-EEG tilstrækkeligt til at klassificere anfaldstype og til at starte behandling. Men for refraktær epilepsi (RE) og et tvivlsomt anfald er video-EEG-overvågning det bedste diagnostiske værktøj, der findes. 2-Drug niveau monitor 3-Serum elektrolyt, serum glucose 4-MRI hjerne; MRI med høj opløsning hjælper med at isolere årsagen til fokale epilepsier og til at forudsige langsigtede resultater og spontan remission hos patienter. I nogle tilfælde afslører opfølgende MR en ætiologi for epilepsi (såsom cerebral neoplasma, autoimmun encephalitis), som ikke blev set i den indledende undersøgelse og kræver specifikke terapier ud over anti-anfaldsmedicin. 5- Metabolisk oparbejdning af arteriel blodgas (ABG) Serum ammoniak, laktat Tandem massescreening 6-Genetisk testning som karyotyping, gensekvens,-fundus undersøgelse Tilstedeværelsen af ​​funktioner som dysmorfi, væksthæmning, intellektuel funktionsnedsættelse og hypotoni kan indikere en underliggende genetisk syndrom, 7-CSF kultur, analyse • Lumbalpunktur af infektiøs proces 8-vaskuilitis panel Komplet blodcelletal Erytrocytsedimentationshastighed CRP ( C REACTIVE PROTEIN ) VWF Ag (VON WILLEBRAND FACTOR) C 3, 4 (KOMPLEMENT 3, 4) Antinukleær (ANTISTOF) Antiphospholipid AB Antineutrofil cytoplasmisk AB Anti-DNA AB 9-autoimmun encephalitis (Hashimotos ) antithyroid peroxidase AB, anti-TSH receptor AB Anti-NMDA-R AB Anti-MOG AB (hvis CNS demyelinisering) abdominal ultralyd og -MRI abdomen; At opdage ovarie teratom som ved autoimmun encephalitis

F-praksis anbefalinger til AED-forsøg:

1. Optimer dosis af hver AED ved at øge dosis trinvist. Hvis den maksimale dosis er ineffektiv, indfør en anden AED, mens du fortsætter med den første. Hvis anfaldskontrol opnås, skal du overveje at nedtrappe den første AED. Rådene om at "starte lavt og gå langsomt" er passende 2. Hvis en eller to AED'er er ineffektive, bør rationel polyterapi udforskes. 3. Overvej at bruge AED'er med forskellige virkningsmekanismer 4. Undgå at bruge en AED, der kan forværre eller fremkalde anfald Carbamazepin (CBZ), Oxcarbazepin (OXC), Phenytoin (PHT), Vigabatrin (VGB) og Tiagabin (TGB) kan forværre myoklonus og fraværsanfald

   • Gabapentin (GBP) og Lamotrigin (LTG) kan forværre myoklonus (benzodiazepiner givet intravenøst ​​kan forværre toniske anfald, men kan være meget nyttige til behandling af Lennox-Gastaut og kontraindikerer ikke deres brug

   Baggrund A-Immunterapi

   Beviser på, at immunsystemet er involveret i patogenesen af ​​epilepsi, især medicinsk refraktær epilepsi, har givet anledning til brugen af ​​supplerende immunterapi til at bremse eller ændre den epileptogene proces.

   • Den formodede immunterapeutiske mekanisme (ACTH, kortikosteroider, plasmaferese humant immunoglobulin G, rituximab, azathioprin og cyclophosphamid) er fjernelse af forskellige involverede neuroimmunologiske mekanismer. Nye modeller tyder imidlertid på undertrykkelse af endogene hjerneagenters prokonvulsive middel (neuropeptider). Der er begrænsede data om disse behandlinger uden for specifikke epileptiske encefalopatier såsom West syndrom, Rasmussen encephalitis, Landau Kleffner og specifik antistofmedieret encephalitis såsom anti NMDA encephalitis a) Kortikosteroider: Deres immunologiske mekanismer er inhibering af diapedesis og derfor infiltration af lymfocytter til de skadede områder, svækkelse af produktionen af ​​inflammatoriske humorale mediatorer (IL-2) og hæmning af leukocytfunktionen (hovedsagelig hjælper-T-lymfocytter) samt endotelceller.

   Dosis:

   Methylprednisolon 30 mg/kg/dag i 5 dage op til 1 g/dag, pulseret månedligt i 6 måneder (15).

   b) Plasmaferese: aktiviteten af ​​auto-Abs kan moduleres ved behandling med IVIG'er og ved plasmabehandling, som består af mekanisk fjernelse af Abs (16)

   c) Humant immunglobulin G:

   . IgGIV hæmmer aktivering af medfødte celler, undertrykkelse af produktionen af ​​proinflammatoriske cytokiner og opløselige faktorer som tumornekrosefaktor og interleukiner induceret af denne faktor. I endotelceller og makrofager, hvilket tyder på en antiepileptisk mekanisme. Dosis: 400 mg.kg/dag i 5 dage

   D--Rituximab:

   Rituximab, et kimært monoklonalt antistof, der binder til CD20, var det første monoklonale antistof, der blev godkendt til klinisk brug i behandlingen af ​​cancer. Det er godkendt til brug mod indolent B-celle non-Hodgkins lymfom (NHL), selvom dets anvendelse er udvidet betydeligt ud over denne indikation til praktisk talt enhver CD20-positiv NHL, og for nylig til andre områder såsom autoimmune lidelser

   ) Rituximab retter sig mod CD20, et transmembranprotein, der er til stede på stort set alle B-celler fra det stadie, hvor de bliver forpligtet til B-celleudvikling, indtil det nedreguleres, når de differentierer til antistof-udskillende plasmaceller (17) Talrige oversigtsartikler, hvis primære fokus er virkningen af ​​rituximab i behandlingen af ​​RA, systemisk lupus erythematosus (SLE) og andre autoimmune sygdomme blev offentliggjort i 2006. Selvom der er en klar konsensus om, at væsentlige kliniske fordele er forbundet med rituximab-behandling, er den eller de nøjagtige mekanismer, hvorved B-celle-udtømningen fremmet af rituximab forbedrer autoimmun sygdomsaktivitet, et område med aktiv diskussion.(18, 19) De mest sandsynlige mekanismer har naturligt centreret sig om B-cellernes patogene rolle i autoimmun sygdom: disse inkluderer potentialet af B-celler til at give anledning til plasmaceller, der udskiller autoantistoffer samt autoantigen-specifikke B-cellers evne til at præsentere antigener til autoreaktive T-celler, hvilket fører til T-celleaktivering, cytokinfrigivelse og inflammation. I visse tilfælde har resultaterne af kliniske forsøg vist moderate korrelationer mellem reduktion af autoantistofniveauer og mindskelse af sygdomssymptomer, hvilket har understreget autoantistoffers rolle i sygdomspatologi. I andre undersøgelser er sådanne korrelationer ikke blevet observeret, hvilket har fået forskere til at favorisere B-celle-T-celle-interaktioner som de vigtigste i ætiologien af ​​vævsskade i autoimmune sygdomme.

(20,21)

B-Diætterapi

1. ketogen diæt begrundelse; Det fælles element i disse forskellige tilgange er variabel reduktion i mængden af ​​kulhydrat med passende stigning i fedt.

   Diæter, der producerer en tilstand af ketose, omtales som ''ketogene'. Når de bliver frataget glukose gennem begrænsning af kulhydratindtagelsen, begynder den menneskelige krop at metabolisere fedt. Ved at gøre det produceres ketonstoffer (acetoacetat, acetone og hydroxybutyrat). (22).

   KDT er forbundet med øget mitokondriel biogenese, oxidativ phosphorylering, øgede gamma-aminosmørsyre (GABA) niveauer, reduceret neuronal excitabilitet og affyring og stabiliseret synaptisk funktion (23)

   Indiceret diætterapi er blevet rapporteret som effektiv til behandling af anfald forbundet med glucosetransporter 1-mangel, pyruvatdehydrogenase-mangel, infantile spasmer, absence-epilepsi, myoklon atonisk epilepsi (Doose syndrom), Dravet syndrom, tuberøs sklerialose-kompleks, mitochondnnialox-lidelser Gastaut syndrom, Sturge-Weber syndrom og Rett syndrom (24) Resultater fra det randomiserede kontrolforsøg viste, at 38 % af børn havde mere end 50 % reduktion i anfaldshyppighed, og 7 % havde mere end 90 % reduktion i anfaldshyppighed tre måneder efter at have startet klassisk ketogen diæt. Retrospektive undersøgelser rapporterede en højere rate af anfaldskontrol (25).

   Kontraindikationer Absolutte kontraindikationer for brugen af ​​diætterapi omfatter carnitin-mangel (primær), carnitin palmitoyltransferase (CPT) I OR II-mangel, carnitin-translokase-mangel, β-oxidationsdefekter, pyruvatcarboxylase-mangel og porfyri.

2. sporstoffer og antioxidanter; Ligevægten mellem sporstoffer er afgørende for et sundt nervesystem på grund af deres nøgleroller i aktivering af specifikt enzym i mange veje i centralnervesystemets funktionsmetabolisme

   • Essentielle sporstoffer, der inkluderer zink, kobber, magnesium og selen, kan spille en rolle i patogenesen af ​​anfald på grund af deres mulige indflydelse på synaptogenese, deres virkninger på ligand- og spændingsstyrede ionkanaler, deres virkninger på membranlipidperoxidation og omsætning. af nogle neurotransmittere og deres roller i immunitet (26)

Antioxidative forsvarsmekanismer er vigtige veje, der involverer sporstoffer. Ophobning af frie radikaler kan føre til anfald og øger risikoen for deres tilbagefald, fordi oxidativ stress producerer peroxiderede membranlipider og beskadiger cellerne

. Glutathionperoxidase (GPx) og superoxiddismutase (SOD) er to vigtige enzymer, der er involveret i antioxidative forsvarsmekanismer.

Selen (Se), zink (Zn) og kobber (Cu) er vigtige sporstoffer, der deltager i strukturen af ​​disse enzymer, patienter med vanskelig epilepsi havde signifikant nedsatte niveauer af serum Se og Zn sammenlignet med den kontrollerede gruppe (27)