Badanie porównawcze dietetycznego i immunologicznego leczenia padaczki lekoopornej u dzieci

1. Definicja padaczki opornej na leczenie

   Grupa zadaniowa Międzynarodowej Ligi Przeciwpadaczkowej zaproponowała, aby lekooporną padaczkę zdefiniować jako niepowodzenie odpowiednich prób dwóch tolerowanych, odpowiednio dobranych i stosowanych schematów leków przeciwpadaczkowych (w monoterapii lub w skojarzeniu) w celu uzyskania trwałego ustąpienia napadów (1).

   . Wymaga to stosowania interwencji o odpowiedniej sile/dawce przez wystarczający okres czasu (2). Terminy „oporny na leczenie”, lekooporny „farmakoodporny” były używane zamiennie w kilku udokumentowanych literaturach w różnych okresach (3 ). Pierwszy lek przeciwpadaczkowy zawodzi u 20 do 40 procent dzieci z padaczką; brak skuteczności i działania niepożądane przyczyniają się do niepowodzenia leczenia (4)

   Epidemiologia Około 10-20% dzieci z padaczką rozwija padaczkę lekooporną (5). W przeglądzie systematycznym 35 badań obserwacyjnych, w których wzięło udział ponad 13 000 pacjentów z padaczką i 3900 pacjentów z padaczką lekooporną (DRE), zbiorcza częstość występowania (DRE) wyniósł 30 procent, a łączny odsetek zachorowań wyniósł 15 procent (6).

   Czynniki ryzyka

   - Duża liczba napadów przed rozpoznaniem i leczeniem

   - Zespoły genetyczne lub dziedziczne, zarówno w przypadku padaczki uogólnionej, jak i związanej z lokalizacją, mają lepsze rokowanie niż padaczka objawowa/kryptogenna zarówno w populacjach dzieci, jak i dorosłych (7).

   • Padaczka związana z lokalizacją leży u podstaw ponad połowy przypadków DRE u dzieci (8,9).
   • Inne objawy bardziej zmiennie związane z ryzykiem DRE obejmują stan padaczkowy , dłuższy czas trwania padaczki , rodzinną historię padaczki , drgawki gorączkowe w wywiadzie , nieprawidłowe ( ELEKTROENCEFALOGRAM ) wyniki EEG . Nieprawidłowe badanie neurologiczne i/lub opóźnienia rozwojowe (10,11).
   • Niektóre badania pediatryczne wykazały, że napady rozpoczynające się w późniejszym dzieciństwie lub w okresie dojrzewania wydają się być bardziej związane z DRE niż napady rozpoczynające się w wieku od 5 do 10 lat (12).

   Przyczyny (13,14) Zespoły padaczkowe

   Dzieciństwo

   • Padaczka niemowlęca z wędrującymi napadami ogniskowymi

   • Syndrom Westa
   • Zespół Draveta
   • Zespół Doose'a

   Dzieciństwo

   • Zespół Lennoxa-Gastauta
   • Encefalopatia padaczkowa z ciągłym kolcem i falą podczas snu

   Metaboliczny

   • Padaczka zależna od pirydoksyny

   • Niedobór biosyntezy biotynidazy

   • Kwasica organiczna

   • Zaburzenia cyklu mocznikowego

   • Hiperglicynemia nieketotyczna

   • Aminoacydopatie
   • Zaburzenia mitochondrialne, w tym zespół Alpersa
   • Encefalopatia Hashimoto

   Nieprawidłowości strukturalne

   • Wady rozwojowe: defekty migracji neuronów i defekty cewy nerwowej

   • Zespoły nerwowo-skórne

   ,

   Zakaźny/zapalny:

   ,

   • niedotlenieniowo-niedokrwienna encefalopatia,

   • Zapalenie mózgu Rasmussena

   • Udar
   • Nowotwory
   • Stwardnienie mezjalne skroniowe

   Padaczki autoimmunologiczne

   : Receptor N-metylo-D-asparaginianu (NMDAR),

   Zaburzenia tkanki łącznej

   • toczeń rumieniowaty układowy,

   • Ziarniniakowatość Wegenera

   • , sarkoidoza,
   • nietolerancja glutenu,
   • Choroba Crohna,
   • Behceta
   • zespół Sjorgrena,

   OCENA

   A- Historia i prezentacja:

   Postępowanie zależy od wieku zachorowania, dokładny opis: zdarzenia przednapadowe, napadowe, ponapadowe, zdarzenia poprzedzające, rodzaje napadów, związek ewolucji z gorączką, wcześniejsze napady drgawek gorączkowych (proste/złożone), towarzyszące zdarzenia niepadaczkowe, przyjmowanie (LEKI PRZECIWpadaczkowe) AED z dawką, historią rozwoju, historią snu, szczegółową historią porodu i okołoporodową / przedporodową itp.

   Badanie B-kliniczne zależy od antropometrii, syndromicznej dysmorfii twarzy, cech nerwowo-skórnych oraz szczegółowej oceny neurologicznej i ogólnoustrojowej

   C- Pseudorefrakcja wskazuje na stan, w którym napady utrzymują się, ponieważ stan ten nie był odpowiednio leczony. Do najczęstszych przyczyn padaczki pseudoopornej należą

1. Niewłaściwa diagnoza

   - Zdarzenia kardiogenne (arytmie) i wazowagalne (omdlenia)

   • parasomnie
   • Zaburzenia ruchowe (napadowe dyskinezy, katapleksja)
   • Psychogenny napad niepileptyczny (PNES) może imitować napady padaczkowe. , nie reagują na terapię lekami przeciwpadaczkowymi.

   Chociaż nie bez ograniczeń, monitorowanie wideo-EEG jest złotym standardem w diagnostyce PNES

2. Zła zgodność; Pominięta dawka
3. Niewłaściwy lek Niewłaściwa diagnoza klasyfikacji napadów prowadząca do niewłaściwego wyboru leku Nierzadko zdarza się, że uogólnione zespoły diopatyczne są nierozpoznane i niewłaściwie leczone lekami przeciwdrgawkowymi, które są bardziej odpowiednie dla padaczki związanej z lokalizacją.
4. Nieodpowiednie dawkowanie
5. Nieodpowiednia częstotliwość
6. Indukcja enzymów, zwłaszcza jeśli stosuje się więcej niż jeden lek przeciwpadaczkowy AED lub inny lek
7. Nieodpowiednia terapia przeciwdrgawkowa

D-Badanie dla pacjentów obejmuje;

1-EEG Rutynowe badanie EEG jest niezbędne w diagnostyce klinicznej padaczki i zespołu towarzyszącego.

U większości pacjentów z padaczką rutynowe badanie EEG jest wystarczające do sklasyfikowania typu napadu i rozpoczęcia leczenia. Jednak w przypadku padaczki lekoopornej (RE) i napadu wątpliwego najlepszym dostępnym narzędziem diagnostycznym jest monitorowanie wideo-EEG. 2-Monitor poziomu leku 3-Elektrolit w surowicy, glukoza w surowicy 4-MRI mózgu; MRI o wysokiej rozdzielczości pomaga w izolowaniu przyczyny padaczki ogniskowej oraz przewidywaniu odległych następstw i samoistnej remisji u pacjentów. W niektórych przypadkach kontrolne MRI ujawnia etiologię padaczki (taką jak nowotwór mózgu, autoimmunologiczne zapalenie mózgu), której nie obserwowano w badaniu początkowym i która wymaga specyficznego leczenia oprócz leków przeciwdrgawkowych. 5- Badania metaboliczne Gazometria krwi tętniczej (ABG) Surowica amoniak, mleczan Tandemowe badanie przesiewowe 6-Badanie genetyczne jako kariotypowanie, sekwencja genów,-Badanie dna oka Obecność cech takich jak dysmorfizm, opóźnienie wzrostu, niepełnosprawność intelektualna i hipotonia mogą wskazywać na podłoże genetyczne zespół 7-CSF hodowla, analiza • Nakłucie lędźwiowe procesu zakaźnego panel 8-zapalenie naczyń Pełna morfologia krwi Szybkość opadania erytrocytów CRP ( BIAŁKO C REAKTYWNE ) VWF Ag (CZYNNIK VON WILLEBRANDA) C 3, 4 (KOMPLEMENT 3, 4) Przeciwjądrowy AB (PRZECIWCIAŁO) Antyfosfolipid AB Antyneutrofil cytoplazmatyczny AB Anty-DNA AB 9-autoimmunologiczne zapalenie mózgu (Hashimoto) przeciwtarczycowa peroksydaza AB, anty-TSH receptor AB Anty-NMDA-R AB Anty-MOG AB (w przypadku demielinizacji OUN) USG jamy brzusznej i -MRI jamy brzusznej; Aby wykryć potworniaka jajnika, jak w autoimmunologicznym zapaleniu mózgu

Zalecenia F-Practice dotyczące próby AED:

1. Zoptymalizuj dawkę każdego AED, stopniowo zwiększając dawkę. Jeśli maksymalna dawka jest nieskuteczna, wprowadź drugi AED, kontynuując przy pierwszym. Jeśli uzyskano kontrolę napadów, należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki pierwszego AED. Rada, aby „zacząć od niskiego poziomu i stopniowo zmniejszać” jest właściwa. 2. Jeśli jeden lub dwa LPP są nieskuteczne, należy rozważyć racjonalną politerapię. 3. Rozważ użycie LPP o różnych mechanizmach działania 4. Unikaj LPP, które mogą nasilać lub prowokować drgawki. Karbamazepina (CBZ), Okskarbazepina (OXC), Fenytoina (PHT), Wigabatryna (VGB) i Tiagabina (TGB) mogą nasilać napady nieświadomości

   • Gabapentyna (GBP) i Lamotrygina (LTG) mogą nasilać mioklonie (benzodiazepiny podawane dożylnie mogą nasilać napady toniczne, ale mogą być bardzo przydatne w leczeniu Lennoxa-Gastauta i nie stanowią przeciwwskazań do ich stosowania

   Tło A-Immunoterapia

   Dowody na to, że układ odpornościowy jest zaangażowany w patogenezę padaczki, zwłaszcza padaczki opornej na leczenie, dały podstawę do stosowania wspomagającej immunoterapii w celu spowolnienia lub zmiany procesu epileptogennego.

   • Przypuszczalny immunologiczny mechanizm terapeutyczny (ACTH, kortykosteroidy, plazmafereza, ludzka immunoglobulina G, rytuksymab, azatiopryna i cyklofosfamid) polega na usunięciu różnych zaangażowanych mechanizmów neuroimmunologicznych. Jednak nowe modele sugerują hamowanie endogennych czynników wywołujących drgawki mózgowe (neuropeptydów). Istnieją ograniczone dane dotyczące tych metod leczenia poza określonymi encefalopatiami padaczkowymi, takimi jak zespół Westa, zapalenie mózgu Rasmussena, zapalenie mózgu Landaua Kleffnera i zapalenie mózgu, w którym pośredniczą specyficzne przeciwciała, takie jak zapalenie mózgu anty-NMDA a) Kortykosteroidy: Ich mechanizmami immunologicznymi jest hamowanie diapedezy, a tym samym naciekania limfocytów do uszkodzonych obszarów, osłabianie produkcji humoralnych mediatorów zapalnych (IL-2) oraz hamowanie funkcji leukocytów (głównie pomocniczych limfocytów T) oraz komórek śródbłonka.

   Dawka:

   Metyloprednizolon 30 mg/kg/dobę przez 5 dni do 1 g/dobę, impulsowo co miesiąc przez 6 miesięcy (15).

   b) Plazmafereza: aktywność auto-Abs może być modulowana przez leczenie IVIG oraz przez leczenie osoczem, które polega na mechanicznym usuwaniu Abs (16)

   c) Immunoglobulina ludzka G:

   . IgGIV hamuje aktywację komórek wrodzonych, hamuje wytwarzanie cytokin prozapalnych oraz rozpuszczalnych czynników, takich jak czynnik martwicy nowotworu i interleukiny indukowane przez ten czynnik. W komórkach śródbłonka i makrofagach, co sugeruje mechanizm przeciwpadaczkowy Dawka: 400 mg.kg /dzień przez 5 dni

   D-rytuksymab:

   Rytuksymab, chimeryczne przeciwciało monoklonalne, które wiąże się z CD20, było pierwszym przeciwciałem monoklonalnym zatwierdzonym do użytku klinicznego w terapii raka. Został zatwierdzony do stosowania przeciwko chłoniakowi nieziarniczemu z komórek B (NHL), chociaż jego zastosowanie znacznie rozszerzyło się poza to wskazanie do praktycznie każdego NHL CD20-dodatniego, a ostatnio na inne obszary, takie jak choroby autoimmunologiczne

   ) Rytuksymab celuje w CD20, białko transbłonowe obecne na praktycznie wszystkich komórkach B od etapu, w którym stają się one zaangażowane w rozwój komórek B, aż do jego obniżenia, gdy różnicują się one w komórki plazmatyczne wydzielające przeciwciała (17) Liczne artykuły przeglądowe, których głównym celem jest Działanie rytuksymabu w leczeniu RZS, tocznia rumieniowatego układowego (SLE) i innych chorób autoimmunologicznych zostały opublikowane w 2006 roku. Chociaż istnieje wyraźna zgoda co do tego, że leczenie rytuksymabem wiąże się z istotnymi korzyściami klinicznymi, dokładny mechanizm (mechanizmy), dzięki którym deplecja komórek B promowana przez rytuksymab łagodzi aktywność choroby autoimmunologicznej, pozostaje obszarem aktywnej dyskusji.(18, 19) Najbardziej prawdopodobne mechanizmy naturalnie koncentrowały się na patogennej roli komórek B w chorobach autoimmunologicznych: obejmują one potencjał komórek B do tworzenia komórek plazmatycznych, które wydzielają autoprzeciwciała, jak również zdolność komórek B swoistych dla autoantygenów do prezentowania antygenów do autoreaktywnych limfocytów T, co prowadzi do aktywacji limfocytów T, uwalniania cytokin i stanu zapalnego. W niektórych przypadkach wyniki badań klinicznych wykazały umiarkowane korelacje między zmniejszeniem poziomu autoprzeciwciał a zmniejszeniem objawów chorobowych, co podkreśla rolę autoprzeciwciał w patologii choroby. W innych badaniach takich korelacji nie zaobserwowano, co skłoniło badaczy do faworyzowania interakcji komórka B-komórka T jako najważniejszej w etiologii uszkodzenia tkanek w chorobach autoimmunologicznych.

(20 ,21)

Terapia dietetyczna B

1. uzasadnienie diety ketogenicznej; Wspólnym elementem tych różnych podejść jest zmienna redukcja ilości węglowodanów przy odpowiednim wzroście tłuszczu.

   Diety, które powodują stan ketozy, określane są jako „ketogenne”. Po pozbawieniu glukozy poprzez ograniczenie spożycia węglowodanów organizm ludzki zaczyna metabolizować tłuszcz. W ten sposób wytwarzane są ciała ketonowe (acetooctan, aceton i hydroksymaślan). (22).

   KDT wiąże się ze zwiększoną biogenezą mitochondriów, fosforylacją oksydacyjną, zwiększonymi poziomami kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), zmniejszoną pobudliwością i odpalaniem neuronów oraz stabilizacją funkcji synaptycznej (23)

   Wskazania Terapia dietetyczna została opisana jako skuteczna w leczeniu napadów związanych z niedoborem transportera glukozy 1, niedoborem dehydrogenazy pirogronianowej, skurczami niemowlęcymi, padaczką nieświadomości, miokloniczną padaczką atoniczną (zespół Doose'a), zespołem Dravet, zespołem stwardnienia guzowatego, zaburzeniami mitochondrialnymi, Zespół Gastauta, zespół Sturge-Webera i zespół Retta [24] Wyniki randomizowanego badania kontrolnego wskazują, że u 38% dzieci częstotliwość napadów zmniejszyła się o ponad 50%, a u 7% o ponad 90% w ciągu trzech miesięcy po rozpoczęciu klasycznej diety ketogenicznej. Badania retrospektywne wykazały wyższy wskaźnik kontroli napadów [25].

   Przeciwwskazania Bezwzględnymi przeciwwskazaniami do stosowania dietoterapii są: niedobór karnityny (pierwotny), niedobór palmitoilotransferazy karnitynowej (CPT) I lub II, niedobór translokazy karnityny, defekty β-oksydacji, niedobór karboksylazy pirogronianowej, porfiria.

2. pierwiastki śladowe i przeciwutleniacze; Równowaga pierwiastków śladowych jest niezbędna dla zdrowego układu nerwowego ze względu na ich kluczową rolę w aktywacji określonego enzymu w wielu szlakach metabolizmu funkcji ośrodkowego układu nerwowego

   • Niezbędne pierwiastki śladowe, które obejmują cynk, miedź, magnez i selen, mogą odgrywać rolę w patogenezie napadów padaczkowych ze względu na ich możliwy wpływ na synaptogenezę, ich działanie na kanały jonowe bramkowane ligandem i napięciem, ich wpływ na peroksydację i obrót lipidów błonowych niektórych neuroprzekaźników i ich rola w odporności (26)

Mechanizmy obrony antyoksydacyjnej to ważne szlaki z udziałem pierwiastków śladowych. Nagromadzenie wolnych rodników może prowadzić do drgawek i zwiększa ryzyko ich nawrotu, ponieważ stres oksydacyjny powoduje powstawanie peroksydowanych lipidów błonowych i uszkadza komórki

. Peroksydaza glutationowa (GPx) i dysmutaza ponadtlenkowa (SOD) to dwa główne enzymy zaangażowane w antyoksydacyjne mechanizmy obronne.

Selen (Se), cynk (Zn) i miedź (Cu) są ważnymi pierwiastkami śladowymi uczestniczącymi w budowie tych enzymów. Pacjenci z padaczką oporną na leczenie mieli znacząco obniżone poziomy Se i Zn w surowicy w porównaniu z grupą kontrolną(27).