Vergelijkende studie van dieet- en immunologische behandeling van refractaire epilepsie bij kinderen

1. Definitie van refractaire epilepsie

   Een taskforce van de International League Against Epilepsy stelde voor om medicijnresistente epilepsie te definiëren als het mislukken van adequate onderzoeken van twee getolereerde en correct gekozen en gebruikte anti-epileptische medicatieschema's (als monotherapie of in combinatie) om aanhoudende aanvalsvrijheid te bereiken (1)

   . Dit vereist toepassing van de interventie met voldoende sterkte/dosering gedurende een voldoende lange tijd (2). Termen refractair "onhandelbaar", geneesmiddelresistent "farmacoresistent" zijn door elkaar gebruikt in verschillende gedocumenteerde literatuur in verschillende tijdsperioden (3 ). Het eerste anti-epilepticum faalt bij 20 tot 40 procent van de kinderen met epilepsie; gebrek aan werkzaamheid en bijwerkingen dragen bij aan het falen van de behandeling (4)

   Epidemiologie Ongeveer 10-20% van de kinderen met epilepsie ontwikkelt epilepsie die ongevoelig is voor medicijnen (5). In een systematische review van 35 observationele onderzoeken met meer dan 13.000 patiënten met epilepsie en 3900 patiënten met medicijnresistente epilepsie (DRE), is de gepoolde prevalentie van (DRE) was 30 procent en het gepoolde incidentiepercentage was 15 procent (6).

   Risicofactoren

   - Een groot aantal aanvallen voorafgaand aan diagnose en behandeling

   - Genetische of erfelijke syndromen, voor zowel gegeneraliseerde als lokalisatiegerelateerde epilepsie, hebben een betere prognose dan symptomatische/cryptogene epilepsie bij zowel pediatrische als volwassen populaties (7).

   • Lokalisatiegerelateerde epilepsie ligt ten grondslag aan meer dan de helft van de gevallen van DRE bij kinderen (8,9).
   • Andere bevindingen die meer variabel verband houden met het risico op DRE zijn een presentatie met status epilepticus, een langere duur van epilepsie, een familiegeschiedenis van epilepsie, een geschiedenis van koortsconvulsies, abnormale (ELECTROENCEFALOGRAM) EEG-bevindingen. Een abnormaal neurologisch onderzoek en/of ontwikkelingsachterstand (10,11).
   • Sommige pediatrische onderzoeken hebben aangetoond dat aanvallen die beginnen in de latere kindertijd of adolescentie waarschijnlijker geassocieerd lijken te zijn met DRE dan aanvallen die beginnen tussen de leeftijd van 5 en 10 jaar (12).

   Oorzaken (13,14) Epilepsiesyndromen

   Kinderschoenen

   • Epilepsie in de kindertijd met migrerende focale aanvallen

   • West-syndroom
   • Syndroom van Dravet
   • Doose-syndroom

   Jeugd

   • Lennox-Gastaut-syndroom
   • Epileptische encefalopathie met continue piek en golf tijdens de slaap

   Metabool

   • Pyridoxine-afhankelijke epilepsie

   • Biotinidase-biosynthesedeficiëntie

   • Organische acidemie

   • Stoornissen in de ureumcyclus

   • Niet-ketotische hyperglycinemie

   • Aminoacidopathieën
   • Mitochondriale aandoeningen waaronder het syndroom van Alpers
   • Hashimoto encefalopathie

   Structurele afwijking

   • Misvormingen: neuronale migratiedefecten en neurale buisdefecten

   • Neurocutane syndromen

   ,

   Infectieus/inflammatoir:

   ,

   • Hypoxische ischemische encefalopathie,

   • Rasmussen-encefalitis

   • Hartinfarct
   • Tumoren
   • Mesiale temporale sclerose

   Auto-immuun epilepsie

   : N-methyl-D-aspartaatreceptor (NMDAR),

   Bindweefselaandoeningen

   • Systemische lupus erythematosus,

   • Wegener-granulomatose

   • , sarcoïdose,
   • coeliakie,
   • Ziekte van Crohn,
   • van Behcet
   • het syndroom van Sjorgren,

   EVALUATIE

   A- Geschiedenis en presentatie:

   De aanpak hangt af van de aanvangsleeftijd, nauwkeurige beschrijving: pre-ictale, ictale, postictale gebeurtenissen, versnellende gebeurtenissen, soorten aanvallen, evolutie in verband met koorts, voorgeschiedenis van koortsstuipen (eenvoudig/complex), geassocieerde niet-epileptische gebeurtenissen, inname van (ANTI-EPILPTISCHE DRUGS)AED's met dosis, ontwikkelingsgeschiedenis, slaapgeschiedenis, gedetailleerde geboorte- en peri-/antenatale geschiedenis enz.

   B-Klinisch onderzoek hangt af van antropometrie, syndromale gezichtsdysmorfie, neurocutane kenmerken en gedetailleerde neurologische en systemische beoordeling

   C- Pseudo-refractairheid duidt op een aandoening waarbij aanvallen aanhouden omdat de aandoening niet adequaat is behandeld. De meest voorkomende oorzaken van pseudo-refractaire epilepsie zijn:

1. Onjuiste diagnose

   - Cardiogene (aritmieën) en vasovagale gebeurtenissen (syncope)

   • Parasomnieën
   • Bewegingsstoornissen (paroxismale dyskinesieën, kataplexie)
   • Psychogene niet-epileptische aanval (PNES) kan epileptische aanvallen nabootsen. , niet reageren op anti-epileptische therapie.

   Hoewel niet zonder beperkingen, is video-EEG-monitoring de gouden standaardtest voor de diagnose van PNES

2. Slechte naleving; Gemiste dosis
3. Onjuist medicijn Een onjuiste diagnose van epilepsieclassificatie leidt tot verkeerde medicijnkeuze Het is niet ongebruikelijk dat diopathische gegeneraliseerde epilepsiesyndromen niet worden herkend en ongepast worden behandeld met anti-epileptica die geschikter zijn voor lokalisatiegerelateerde epilepsie.
4. Onvoldoende dosering
5. Onvoldoende frequentie
6. Enzyminductie, vooral als er meer dan één anti-epilepticum AED of andere medicatie wordt gebruikt
7. Ontoereikende anticonvulsieve therapie

D-onderzoek voor de patiënten omvat;

1-EEG Routine-EEG is een must voor de klinische diagnose van epilepsie en het bijbehorende syndroom.

Voor de meerderheid van de patiënten met epilepsie is een routine-EEG voldoende om het type aanval te classificeren en de behandeling te starten. Maar voor refractaire epilepsie (RE) en een twijfelachtige aanval is video-EEG-monitoring het beste beschikbare diagnostische hulpmiddel. 2-Drug niveau monitor 3-Serum elektrolyt, serum glucose 4-MRI hersenen; MRI met hoge resolutie helpt bij het isoleren van de oorzaak van focale epilepsie en het voorspellen van de langetermijnuitkomst en spontane remissie bij patiënten. In sommige gevallen onthult follow-up-MRI een etiologie voor epilepsie (zoals cerebraal neoplasma, auto-immuunencefalitis) die niet werd gezien in het eerste onderzoek en die specifieke therapieën vereist naast anti-epileptica. 5- Metabolische opwerking Arterieel bloedgas (ABG) Serumammoniak, lactaat Tandemmassascreening 6-Genetische tests zoals karyotypering, gensequentie, -fundusonderzoek De aanwezigheid van kenmerken zoals dysmorfie, groeiachterstand, intellectuele achterstand en hypotonie kan wijzen op een onderliggende genetische syndroom, 7-CSF-kweek, analyse • Lumbale punctie van infectieus proces 8-vascuilitis-panel Compleet aantal bloedcellen Sedimentatiesnelheid erytrocyten CRP ( C REACTIVE PROTEIN ) VWF Ag (VON WILLEBRAND FACTOR) C 3, 4 (COMPLEMENT 3, 4) Antinucleair AB (ANTILICHAAM) Antifosfolipide AB Antineutrofielen cytoplasmatisch AB Anti-DNA AB 9-auto-immuunencefalitis (Hashimotos) antithyreoïdperoxidase AB, anti-TSH-receptor AB Anti-NMDA-R AB Anti-MOG AB (indien CZS-demyelinisatie) abdominale echografie en -MRI-abdomen; Om ovariumteratoom te detecteren zoals bij auto-immune encefalitis

F-Practice aanbevelingen voor AED-test:

1. Optimaliseer de dosis van elke AED door de dosis stapsgewijs te verhogen. Als de maximale dosis niet effectief is, plaats dan een tweede AED terwijl u doorgaat met de eerste. Als de aanval onder controle is, overweeg dan om de eerste AED af te bouwen. Het advies "start low and go slow" is passend. 2. Als een of twee AED's niet effectief zijn, moet rationele polytherapie worden onderzocht. 3. Overweeg het gebruik van AED's met verschillende werkingsmechanismen 4. Vermijd het gebruik van een AED die epileptische aanvallen kan verergeren of uitlokken Carbamazepine (CBZ), Oxcarbazepine (OXC), Fenytoïne (PHT), Vigabatrine (VGB) en Tiagabine (TGB) kunnen myoclonus verergeren en afwezigheid aanvallen

   • Gabapentine (GBP) en lamotrigine (LTG) kunnen myoclonus verergeren (benzodiazepines die intraveneus worden toegediend, kunnen tonische aanvallen verergeren, maar kunnen zeer nuttig zijn bij de behandeling van Lennox-Gastaut en vormen geen contra-indicatie voor het gebruik ervan

   Achtergrond A-Immunotherapie

   Bewijs dat het immuunsysteem betrokken is bij de pathogenese van epilepsie, met name medisch refractaire epilepsie, heeft geleid tot het gebruik van aanvullende immunotherapie om het epileptogene proces te vertragen of te veranderen.

   • Het veronderstelde immuuntherapeutische mechanisme (ACTH, corticosteroïden, plasmaferese humaan immunoglobuline G, rituximab, azathioprine en cyclofosfamide) is de verwijdering van verschillende betrokken neuroimmunologische mechanismen. Nieuwe modellen suggereren echter onderdrukking van de proconvulsiva van endogene hersenagentia (neuropeptiden). Er zijn beperkte gegevens over deze behandelingen buiten specifieke epileptische encefalopathieën zoals het West-syndroom, Rasmussen-encefalitis, Landau Kleffner en specifieke antilichaam-gemedieerde encefalitis zoals anti-NMDA-encefalitis a) Corticosteroïden: Hun immunologische mechanismen zijn remming van diapedese en daardoor infiltratie van lymfocyten naar de gewonde gebieden, verzwakking van de productie van inflammatoire humorale mediatoren (IL-2) en remming van de leukocytenfunctie (voornamelijk helper-T-lymfocyten) en endotheelcellen.

   Dosis:

   Methylprednisolon 30 mg/kg/dag gedurende 5 dagen tot 1 g/dag, maandelijks gepulseerd gedurende 6 maanden (15).

   b) Plasmaferese: de activiteit van auto-Abs kan worden gemoduleerd door behandeling met IVIG's en door plasmabehandeling, die bestaat uit de mechanische verwijdering van Abs (16)

   c) Humaan immunoglobuline G:

   . IgGIV remt activering van aangeboren cellen, onderdrukking van de productie van pro-inflammatoire cytokines en oplosbare factoren zoals tumornecrosefactor en interleukinen die door deze factor worden geïnduceerd. In endotheelcellen en macrofagen, wat wijst op een anti-epileptisch mechanisme Dosis: 400 mg.kg /dag gedurende 5 dagen

   D-Rituximab:

   Rituximab, een chimeer monoklonaal antilichaam dat bindt aan CD20, was het eerste monoklonale antilichaam dat werd goedgekeurd voor klinisch gebruik bij de behandeling van kanker. Het is goedgekeurd voor gebruik tegen indolent B-cel non-Hodgkin-lymfoom (NHL), hoewel het gebruik ervan aanzienlijk is uitgebreid buiten die indicatie tot vrijwel elke CD20-positieve NHL, en meer recentelijk naar andere gebieden zoals auto-immuunziekten

   ) Rituximab richt zich op CD20, een transmembraaneiwit dat aanwezig is op vrijwel alle B-cellen vanaf het stadium waarin ze zich inzetten voor de ontwikkeling van B-cellen totdat het wordt gedownreguleerd wanneer ze differentiëren tot antilichaam-uitscheidende plasmacellen (17) Talrijke overzichtsartikelen met als primaire focus de werking van rituximab bij de behandeling van RA, systemische lupus erythematosus (SLE) en andere auto-immuunziekten werd in 2006 gepubliceerd. Hoewel er een duidelijke consensus bestaat dat substantiële klinische voordelen geassocieerd zijn met rituximab-therapie, blijft het (de) exacte mechanisme(n) waardoor de door rituximab bevorderde B-celdepletie de auto-immuunziekte-activiteit verbetert, een onderwerp van actieve discussie.(18, 19) De meest waarschijnlijke mechanismen zijn van nature gericht op de pathogene rol van B-cellen bij auto-immuunziekten: deze omvatten het vermogen van B-cellen om aanleiding te geven tot plasmacellen die auto-antilichamen afscheiden, evenals het vermogen van auto-antigeen-specifieke B-cellen om antigenen te presenteren tot autoreactieve T-cellen, wat leidt tot T-celactivering, cytokine-afgifte en ontsteking. In bepaalde gevallen hebben de resultaten van klinische onderzoeken een matige correlatie aangetoond tussen verlaging van auto-antilichaamniveaus en vermindering van ziektesymptomen, wat de rol van auto-antilichamen in ziektepathologie heeft benadrukt. In andere onderzoeken zijn dergelijke correlaties niet waargenomen, wat ertoe heeft geleid dat onderzoekers B-cel-T-cel-interacties prefereren als de belangrijkste in de etiologie van weefselbeschadiging bij auto-immuunziekten.

(20 ,21)

B-voedingstherapie

1. redenering ketogeen dieet; Het gemeenschappelijke element van deze verschillende benaderingen is een variabele vermindering van de hoeveelheid koolhydraten met een passende toename van vet.

   Diëten die een toestand van ketose veroorzaken, worden 'ketogeen' genoemd. Wanneer glucose wordt onthouden door beperking van de inname van koolhydraten, begint het menselijk lichaam vet te metaboliseren. Daarbij worden ketonlichamen (acetoacetaat, aceton en hydroxybutyraat) geproduceerd. (22).

   KDT wordt geassocieerd met verhoogde mitochondriale biogenese, oxidatieve fosforylering, verbeterde niveaus van gamma-aminoboterzuur (GABA), verminderde neuronale prikkelbaarheid en vuren, en gestabiliseerde synaptische functie (23)

   Geïndiceerd Dieettherapie is gemeld als effectief bij de behandeling van aanvallen geassocieerd met glucosetransporter 1-deficiëntie, pyruvaatdehydrogenasedeficiëntie, infantiele spasmen, absentie-epilepsie, myoclonische atonische epilepsie (Doose-syndroom), Dravet-syndroom, tubereuze sclerose-complex, mitochondriale aandoeningen, Lennox- Gastaut-syndroom, Sturge-Weber-syndroom en Rett-syndroom (24) Resultaten van de gerandomiseerde controlestudie gaven aan dat 38% van de kinderen meer dan 50% minder aanvallen had en 7% meer dan 90% minder aanvallen had drie maanden na het starten van een klassiek ketogeen dieet. Retrospectieve studies rapporteerden een hogere mate van aanvalscontrole (25).

   Contra-indicaties Absolute contra-indicaties voor het gebruik van dieettherapie zijn carnitinedeficiëntie (primair), carnitinepalmitoyltransferase (CPT) I- of II-deficiëntie, carnitinetranslocasedeficiëntie, β-oxidatiedeficiënties, pyruvaatcarboxylasedeficiëntie en porfyrie.

2. sporenelementen en antioxidanten; Het evenwicht van sporenelementen is essentieel voor een gezond zenuwstelsel vanwege hun sleutelrol bij de activering van specifieke enzymen in vele trajecten van het centrale zenuwstelsel functie metabolisme

   • Essentiële sporenelementen zoals zink, koper, magnesium en selenium kunnen een rol spelen bij de pathogenese van aanvallen vanwege hun mogelijke invloed op synaptogenese, hun werking op ligand- en voltage-gated ionkanalen, hun effecten op membraanlipideperoxidatie en omzet van sommige neurotransmitters en hun rol in immuniteit (26)

Antioxidatieve afweermechanismen zijn belangrijke routes waarbij sporenelementen betrokken zijn. De ophoping van vrije radicalen kan leiden tot epileptische aanvallen en verhoogt het risico op herhaling, omdat oxidatieve stress geperoxideerde membraanlipiden produceert en de cellen beschadigt

. Glutathionperoxidase (GPx) en superoxide dismutase (SOD) zijn twee belangrijke enzymen die betrokken zijn bij antioxidatieve afweermechanismen.

Selenium (Se), zink (Zn) en koper (Cu) zijn belangrijke sporenelementen die bijdragen aan de structuur van deze enzymen Patiënten met hardnekkige epilepsie hadden significant lagere niveaus van serum Se en Zn in vergelijking met de gecontroleerde groep(27)