Estudo comparativo do manejo dietético e imunológico da epilepsia refratária em crianças

1. Definição de epilepsia refratária

   Uma força-tarefa da Liga Internacional Contra a Epilepsia propôs que a epilepsia resistente a medicamentos fosse definida como a falha de ensaios adequados de dois esquemas de medicamentos anticonvulsivantes tolerados, adequadamente escolhidos e usados ​​(seja como monoterapia ou em combinação) para alcançar a liberdade sustentada das crises (1)

   . Isso requer a aplicação da intervenção em força/dosagem adequada por um período de tempo suficiente (2). ). A primeira droga anticonvulsiva falha em 20 a 40 por cento das crianças com epilepsia; falta de eficácia e efeitos colaterais contribuem para o fracasso do tratamento (4)

   Epidemiologia Cerca de 10-20% das crianças com epilepsia desenvolvem epilepsia refratária a medicamentos (5). foi de 30 por cento, e a proporção de incidência agrupada foi de 15 por cento (6).

   Fatores de risco

   - Um elevado número de convulsões antes do diagnóstico e tratamento

   - As síndromes genéticas ou hereditárias, tanto para epilepsia generalizada quanto para epilepsia localizada, têm um prognóstico melhor do que a epilepsia sintomática/criptogênica em populações pediátricas e adultas (7).

   • A epilepsia relacionada à localização está subjacente a mais da metade dos casos de DRE em crianças (8,9).
   • Outros achados associados de forma mais variável com o risco de DRE incluem uma apresentação com estado de mal epiléptico, duração mais longa da epilepsia, história familiar de epilepsia, história de convulsões febris, achados anormais (ELETROENCEFALOGRAMA) de EEG. Um exame neurológico anormal e/ou atrasos no desenvolvimento (10,11).
   • Alguns estudos pediátricos descobriram que o início das crises na infância ou adolescência parece ser mais provável de estar associado ao toque retal do que as crises com início entre as idades de 5 e 10 anos (12).

   Causas (13,14 ) Síndromes epilépticas

   Infância

   • Epilepsia da infância com crises focais migratórias

   • Síndrome de West
   • síndrome de Dravet
   • Síndrome de Doose

   Infância

   • Síndrome de Lennox-Gastaut
   • Encefalopatia epiléptica com pico e onda contínuos durante o sono

   metabólico

   • Epilepsia dependente de piridoxina

   • Deficiência da biossíntese da biotinidase

   • Acidemia orgânica

   • Distúrbios do ciclo da ureia

   • Hiperglicinemia não cetótica

   • Aminoacidopatias
   • Distúrbios mitocondriais, incluindo síndrome de Alpers
   • encefalopatia de Hashimoto

   Anormalidade Estrutural

   • Malformações: Defeitos de migração neuronal e defeitos do tubo neural

   • Síndromes neurocutâneas

   ,

   Infeccioso/Inflamatório:

   ,

   • Encefalopatia hipóxico-isquêmica,

   • Encefalite de Rasmussen

   • Golpe
   • Tumores
   • Esclerose mesial temporal

   Epilepsias autoimunes

   : Receptor de N-metil-D-aspartato (NMDAR),

   Distúrbios do tecido conjuntivo

   • Lúpus eritematoso sistêmico,

   • Granulomatose de Wegener

   • , sarcoidose,
   • doença celíaca,
   • doença de Crohn,
   • de Behçet
   • Síndrome de Sjorgren,

   AVALIAÇÃO

   A- História e apresentação:

   A abordagem depende da idade de início, descrição precisa: eventos pré-ictal, ictal, pós-ictal, eventos precipitantes, tipos de convulsão, evolução em relação à febre, história prévia de convulsões febris (simples/complexas), eventos não epiléticos associados, ingestão de (DROGAS ANTI-EPÍLTICAS) DAEs com dose, histórico de desenvolvimento, histórico de sono, nascimento detalhado e histórico peri/antenatal, etc.

   B-O exame clínico depende de antropometria, dismorfismo facial sindrômico, características neurocutâneas e avaliação neurológica e sistêmica detalhada

   C- Pseudo-refratariedade indica uma condição em que as convulsões persistem porque a condição não foi tratada adequadamente. As causas mais comuns de epilepsia pseudo refratária incluem

1. Diagnóstico inadequado

   -Cardiogênicos (arritmias) e eventos vasovagais (síncope)

   • Parassonias
   • Distúrbios do movimento (discinesias paroxísticas, cataplexia)
   • Crises não epilépticas psicogênicas (CNEP) podem simular crises epilépticas. , não respondem à terapia medicamentosa anticonvulsivante.

   Embora não sem limitações, o monitoramento de vídeo-EEG é o teste padrão-ouro para o diagnóstico de SNEP

2. Mau cumprimento; Dose perdida
3. Medicamento incorreto Um diagnóstico incorreto da classificação das crises levando à escolha incorreta do medicamento Não é incomum que as síndromes de epilepsia generalizada diopática não sejam reconhecidas e tratadas de forma inadequada com medicamentos anticonvulsivantes que são mais apropriados para epilepsia relacionada à localização.
4. Dosagem inadequada
5. Frequência inadequada
6. Indução enzimática, especialmente se mais de um medicamento antiepiléptico DAE ou outro medicamento for usado
7. Terapia anticonvulsivante inadequada

D-Investigação para os pacientes incluem;

1-EEG Rotina EEG é uma obrigação para o diagnóstico clínico de epilepsia e síndrome associada.

Para a maioria dos pacientes com epilepsia, o EEG de rotina é suficiente para classificar o tipo de crise e iniciar o tratamento. Mas para epilepsia refratária (ER) e uma convulsão duvidosa, o monitoramento por vídeo-EEG é a melhor ferramenta de diagnóstico disponível. 2-Monitoramento do nível de drogas 3-Eletrólito sérico, glicose sérica 4-MRI cerebral ; A ressonância magnética de alta resolução ajuda a isolar a causa das epilepsias focais e a prever o resultado a longo prazo e a remissão espontânea nos pacientes. Em alguns casos, a ressonância magnética de acompanhamento revela uma etiologia para epilepsia (como neoplasia cerebral, encefalite autoimune) que não foi observada no estudo inicial e requer terapias específicas além de medicamentos anticonvulsivantes. 5- Trabalho metabólico Gasometria arterial (ABG) Amônia sérica, lactato Triagem em massa 6-Teste genético como cariótipo, sequência genética, exame de fundo de olho A presença de características como dismorfismo, retardo de crescimento, deficiência intelectual e hipotonia pode indicar uma condição genética subjacente síndrome, cultura de 7-CSF, análise • Punção lombar de processo infeccioso Painel de 8-vascuilites Hemograma completo Taxa de hemossedimentação PCR ( PROTEÍNA C REATIVA ) VWF Ag (FATOR DE VON WILLEBRAND) C 3, 4 (COMPLEMENTO 3, 4) Antinuclear AB (ANTIBODY) Antifosfolipídeo AB Antineutrófilo citoplasmático AB Anti-DNA AB 9-encefalite autoimune (Hashimotos ) antitireoide peroxidase AB, anti-receptor de TSH AB Anti-NMDA-R AB Anti-MOG AB (se desmielinização do SNC) ultrassonografia abdominal e -RM abdominal; Para detectar teratoma ovariano como na encefalite autoimune

F-Recomendações práticas para teste de DEA:

1. Otimize a dose de cada DAE aumentando a dose gradualmente. Se a dose máxima for ineficaz, introduza um segundo DEA enquanto continua no primeiro. Se o controle das convulsões for alcançado, considere a redução gradual do primeiro DEA. O conselho de "começar baixo e ir devagar" é apropriado 2. Se um ou dois AEDs forem ineficazes, a politerapia racional deve ser explorada. 3. Considere o uso de DAEs com diferentes mecanismos de ação 4. Evite usar um DAE que possa piorar ou provocar convulsões convulsões de ausência

   • Gabapentina (GBP) e Lamotrigina (LTG) podem piorar a mioclonia (os benzodiazepínicos administrados por via intravenosa podem piorar as convulsões tônicas, mas podem ser muito úteis no tratamento de Lennox-Gastaut e não contra-indicam seu uso

   Antecedentes A-Imunoterapia

   A evidência de que o sistema imunológico está envolvido na patogênese da epilepsia, particularmente, epilepsia refratária a medicamentos, deu origem ao uso de imunoterapia adjuvante para retardar ou alterar o processo epileptogênico.

   • O mecanismo imunoterapêutico presumido (ACTH, corticosteroides, imunoglobulina G humana por plasmaférese, rituximabe, azatioprina e ciclofosfamida) é a remoção de vários mecanismos neuroimunológicos envolvidos. No entanto, novos modelos sugerem a supressão do pró-convulsivante do agente cerebral endógeno (neuropeptídeos). Seus mecanismos imunológicos são a inibição da diapedese e, portanto, a infiltração de linfócitos nas áreas lesadas, atenuando a produção de mediadores humorais inflamatórios (IL-2) e inibição da função leucocitária (principalmente linfócitos T auxiliares) e células endoteliais.

   Dose:

   Metilprednisolona 30 mg/kg/dia por 5 dias até 1 g/dia, pulsada mensalmente por 6 meses (15).

   b) Plasmaférese: a atividade dos auto-Abs pode ser modulada pelo tratamento com IVIGs e pelo tratamento com plasma, que consiste na remoção mecânica dos Abs (16)

   c) Imunoglobulina humana G:

   . A IgGIV inibe a ativação de células inatas, supressão da produção de citocinas pró-inflamatórias e fatores solúveis como fator de necrose tumoral e interleucinas induzidas por este fator. Em células endoteliais e macrófagos, sugerindo mecanismo antiepiléptico Dose:400 mg.kg/dia por 5 dias

   D--Rituximabe:

   O rituximabe, um anticorpo monoclonal quimérico que se liga ao CD20, foi o primeiro anticorpo monoclonal a ser aprovado para uso clínico na terapia do câncer. É aprovado para uso contra o linfoma não Hodgkin (NHL) indolente de células B, embora seu uso tenha se expandido significativamente além dessa indicação para praticamente qualquer NHL positivo para CD20 e, mais recentemente, para outras áreas, como distúrbios autoimunes

   ) O rituximabe tem como alvo o CD20, uma proteína transmembranar presente em praticamente todas as células B desde o estágio em que elas se comprometem com o desenvolvimento de células B até que seja regulado negativamente quando se diferenciam em células plasmáticas secretoras de anticorpos (17) Numerosos artigos de revisão cujo foco principal é a ação do rituximabe no tratamento da AR, lúpus eritematoso sistêmico (LES) e outras doenças autoimunes foram publicadas em 2006. Embora haja um claro consenso de que benefícios clínicos substanciais estão associados à terapia com rituximabe, o(s) mecanismo(s) exato(s) pelo qual a depleção de células B promovida pelo rituximabe melhora a atividade da doença autoimune permanece uma área de discussão ativa.(18, 19) Os mecanismos mais prováveis ​​centraram-se naturalmente no papel patogênico das células B na doença autoimune: estes incluem o potencial das células B para dar origem a células plasmáticas que secretam autoanticorpos, bem como a capacidade das células B específicas de autoantígeno para apresentar antígenos às células T autorreativas, o que leva à ativação das células T, liberação de citocinas e inflamação. Em certos casos, os resultados dos ensaios clínicos demonstraram correlações moderadas entre a redução dos níveis de autoanticorpos e a diminuição dos sintomas da doença, o que enfatizou o papel dos autoanticorpos na patologia da doença. Em outros estudos tais correlações não foram observadas, o que levou os pesquisadores a favorecer as interações célula B-T como a mais importante na etiologia da lesão tecidual em doenças autoimunes.

(20,21)

Terapia dietética B

1. lógica da dieta cetogênica; O elemento comum dessas diferentes abordagens é a redução variável na quantidade de carboidratos com aumento apropriado de gordura.

   As dietas que produzem um estado de cetose são chamadas de “cetogênicas”. (22).

   O KDT está associado ao aumento da biogênese mitocondrial, fosforilação oxidativa, aumento dos níveis de ácido gama-aminobutírico (GABA), redução da excitabilidade e disparo neuronal e função sináptica estabilizada (23)

   Indicado A terapia dietética foi relatada como eficaz no tratamento de convulsões associadas à deficiência do transportador de glicose 1, deficiência de piruvato desidrogenase, espasmos infantis, epilepsia de ausência, epilepsia mioclônica atônica (síndrome de Doose), síndrome de Dravet, complexo de esclerose tuberosa, distúrbios mitocondriais, Lennox- Síndrome de Gastaut, síndrome de Sturge-Weber e síndrome de Rett (24) Os resultados do estudo de controle randomizado indicaram que 38% das crianças tiveram mais de 50% de redução na frequência de convulsões e 7% tiveram mais de 90% de redução na frequência de convulsões em três meses após iniciar a dieta cetogênica clássica. Estudos retrospectivos relataram uma taxa mais alta de controle de convulsões (25).

   Contra-indicações As contra-indicações absolutas para o uso de dietoterapia incluem deficiência de carnitina (primária), deficiência de carnitina palmitoiltransferase (CPT) I OU II, deficiência de carnitina translocase, defeitos de β-oxidação, deficiência de piruvato carboxilase e porfiria.

2. oligoelementos e antioxidantes; O equilíbrio dos oligoelementos é essencial para um sistema nervoso saudável devido aos seus papéis-chave na ativação de enzimas específicas em muitas vias do metabolismo da função do sistema nervoso central

   • Os oligoelementos essenciais que incluem zinco, cobre, magnésio e selênio podem desempenhar um papel na patogênese das convulsões devido à sua possível influência na sinaptogênese, suas ações nos canais iônicos controlados por ligantes e voltagem, seus efeitos na peroxidação e renovação lipídica da membrana de alguns neurotransmissores e seus papéis na imunidade (26)

Mecanismos de defesa antioxidantes são importantes vias envolvendo oligoelementos. O acúmulo de radicais livres pode levar a convulsões e aumentar o risco de sua recorrência, pois o estresse oxidativo produz lipídios de membrana peroxidados e danifica as células

. A glutationa peroxidase (GPx) e a superóxido dismutase (SOD) são as duas principais enzimas envolvidas nos mecanismos de defesa antioxidantes.

Selênio (Se), zinco (Zn) e cobre (Cu) são oligoelementos importantes que participam da estrutura dessas enzimas.