Vergleichende Studie zur diätetischen und immunologischen Behandlung von refraktärer Epilepsie bei Kindern

1. Definition von refraktärer Epilepsie

   Eine Task Force der International League Against Epilepsy schlug vor, arzneimittelresistente Epilepsie als das Scheitern angemessener Studien mit zwei vertragenen und angemessen ausgewählten und angewendeten Antiepileptika (als Monotherapien oder in Kombination) zu definieren, um eine anhaltende Anfallsfreiheit zu erreichen (1).

   . Dies erfordert die Anwendung der Intervention in angemessener Stärke/Dosierung über einen ausreichend langen Zeitraum (2). Die Begriffe „refraktär“, „hartnäckig“, „medikamentenresistent“, „pharmakoresistent“ wurden in mehreren dokumentierten Literaturstellen zu unterschiedlichen Zeiten synonym verwendet (3 ). Das erste Antiepileptikum versagt bei 20 bis 40 Prozent der Kinder mit Epilepsie; mangelnde Wirksamkeit und Nebenwirkungen tragen zum Therapieversagen bei (4)

   Epidemiologie Etwa 10–20 % der Kinder mit Epilepsie entwickeln eine arzneimittelresistente Epilepsie (5). lag bei 30 Prozent, der gepoolte Inzidenzanteil bei 15 Prozent (6).

   Risikofaktoren

   - Eine hohe Anzahl von Anfällen vor Diagnose und Behandlung

   - Genetische oder vererbte Syndrome, sowohl bei generalisierter als auch bei lokalisationsbedingter Epilepsie, haben sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen eine bessere Prognose als symptomatische/kryptogene Epilepsie (7).

   • Lokalisationsbedingte Epilepsie liegt mehr als der Hälfte der DRU-Fälle bei Kindern zugrunde (8,9).
   • Andere Befunde, die eher variabel mit dem DRE-Risiko assoziiert sind, umfassen eine Präsentation mit Status epilepticus, eine längere Dauer der Epilepsie, eine familiäre Vorgeschichte von Epilepsie, eine Vorgeschichte von Fieberkrämpfen, abnorme (ELEKTROENCEPHALOGRAMM) EEG-Befunde. Eine anormale neurologische Untersuchung und/oder Entwicklungsverzögerungen (10,11).
   • Einige pädiatrische Studien haben herausgefunden, dass ein Anfallsbeginn in der späteren Kindheit oder Jugend eher mit einer DRE assoziiert zu sein scheint als Anfälle mit Beginn im Alter zwischen 5 und 10 Jahren (12).

   Verursacht (13,14 ) Epilepsiesyndrome

   Kindheit

   • Epilepsie im Säuglingsalter mit wandernden fokalen Anfällen

   • West-Syndrom
   • Dravet-Syndrom
   • Doose-Syndrom

   Kindheit

   • Lennox-Gastaut-Syndrom
   • Epileptische Enzephalopathie mit kontinuierlichem Spike-and-Wave während des Schlafs

   Stoffwechsel

   • Pyridoxin-abhängige Epilepsie

   • Mangel an Biotinidase-Biosynthese

   • Organische Azidämie

   • Störungen des Harnstoffzyklus

   • Nicht-ketotische Hyperglyzinämie

   • Aminosäuren
   • Mitochondriale Erkrankungen einschließlich Alpers-Syndrom
   • Hashimoto-Enzephalopathie

   Strukturelle Anomalie

   • Fehlbildungen: Neuronale Migrationsdefekte und Neuralrohrdefekte

   • Neurokutane Syndrome

   ,

   Infektiös/entzündlich:

   ,

   • Hypoxische ischämische Enzephalopathie,

   • Rasmussen-Enzephalitis

   • Streicheln
   • Tumore
   • Mesiale temporale Sklerose

   Autoimmune Epilepsien

   : N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor (NMDAR),

   Bindegewebserkrankungen

   • systemischer Lupus erythematodes,

   • Wegener-Granulomatose

   • , Sarkoidose,
   • Zöliakie,
   • Morbus Crohn,
   • Behcets
   • Sjögren-Syndrom,

   AUSWERTUNG

   A- Geschichte und Präsentation:

   Der Ansatz hängt vom Alter des Auftretens ab, genaue Beschreibung: präiktale, iktale, postiktale Ereignisse, auslösende Ereignisse, Anfallsarten, Entwicklung in Bezug auf Fieber, Vorgeschichte von Fieberkrämpfen (einfach/komplex), assoziierte nicht-epileptische Ereignisse, Einnahme von (Anti-Epilptikum-Medikamente) AEDs mit Dosis, Entwicklungsgeschichte, Schlafgeschichte, detaillierter Geburts- und peri-/antenataler Geschichte etc.

   B-Klinische Untersuchung hängt von Anthropometrie, syndromaler Gesichtsdysmorphie, neurokutanen Merkmalen und detaillierter neurologischer und systemischer Beurteilung ab

   C-Pseudorefraktärität zeigt einen Zustand an, bei dem die Anfälle andauern, weil der Zustand nicht angemessen behandelt wurde. Zu den häufigsten Ursachen einer pseudorefraktären Epilepsie gehören:

1. Unangemessene Diagnose

   -Kardiogene (Arrhythmien) und vasovagale Ereignisse (Synkope)

   • Parasomnien
   • Bewegungsstörungen (paroxysmale Dyskinesien, Kataplexie)
   • Psychogene nicht-epileptische Anfälle (PNES) können epileptische Anfälle imitieren. , sprechen nicht auf eine medikamentöse Therapie mit Antiepileptika an.

   Obwohl nicht ohne Einschränkungen, ist die Video-EEG-Überwachung der Goldstandardtest für die Diagnose von PNES

2. Schlechte Compliance; Verpasste Dosis
3. Falsches Medikament Eine falsche Diagnose der Anfallsklassifizierung führt zu einer falschen Auswahl des Medikaments Es ist nicht ungewöhnlich, dass diopathische generalisierte Epilepsiesyndrome nicht erkannt und unangemessen mit Antiepileptika behandelt werden, die besser für die lokalisationsbedingte Epilepsie geeignet sind.
4. Unzureichende Dosierung
5. Unzureichende Frequenz
6. Enzyminduktion, insbesondere wenn mehr als ein Antiepileptikum AED oder andere Medikamente verwendet werden
7. Unzureichende antikonvulsive Therapie

D-Untersuchung für die Patienten umfassen;

1-EEG Routine-EEG ist ein Muss für die klinische Diagnose von Epilepsie und assoziierten Syndromen.

Für die Mehrheit der Patienten mit Epilepsie reicht ein Routine-EEG aus, um den Anfallstyp zu klassifizieren und mit der Behandlung zu beginnen. Bei refraktärer Epilepsie (RE) und einem zweifelhaften Anfall ist die Video-EEG-Überwachung jedoch das beste verfügbare diagnostische Instrument. 2-Medikamentenspiegelüberwachung 3-Serumelektrolyt, Serumglukose 4-MRT Gehirn; Die hochauflösende MRT hilft bei der Isolierung der Ursache von fokalen Epilepsien und bei der Vorhersage des Langzeitergebnisses und der Spontanremission bei Patienten. In einigen Fällen zeigt die MRT-Nachsorge eine Ätiologie für Epilepsie (z. B. zerebrale Neoplasie, autoimmune Enzephalitis), die in der ursprünglichen Studie nicht festgestellt wurde und zusätzlich zu Antiepileptika spezifische Therapien erfordert . 5- Metabolische Aufarbeitung Arterielles Blutgas (ABG) Serum-Ammoniak, Laktat Tandem-Massenscreening 6-Genetische Tests wie Karyotypisierung, Gensequenz, Fundusuntersuchung Das Vorhandensein von Merkmalen wie Dysmorphismus, Wachstumsverzögerung, geistiger Behinderung und Hypotonie kann auf eine zugrunde liegende Genetik hinweisen Syndrom, 7-CSF-Kultur, Analyse • Lumbalpunktion des infektiösen Prozesses 8-Vaskuilitis-Panel Vollständiges Blutbild Erythrozytensedimentationsrate CRP ( C REAKTIVES PROTEIN ) VWF Ag (VON WILLEBRAND-FAKTOR) C 3, 4 (KOMPLEMENT 3, 4) Antinukleäre AB (ANTIKÖRPER) Antiphospholipid AK Antineutrophile zytoplasmatische AK Anti-DNA AK 9-autoimmune Enzephalitis (Hashimotos) Antithyreoidperoxidase AK, Anti-TSH-Rezeptor AK Anti-NMDA-R AK Anti-MOG AK (bei ZNS-Demyelinisierung) abdominaler Ultraschall und -MRT Abdomen; Zum Nachweis von Eierstockteratomen wie bei Autoimmunenzephalitis

F-Praxisempfehlungen für die AED-Studie:

1. Optimieren Sie die Dosis jedes AED, indem Sie die Dosis schrittweise erhöhen. Wenn die maximale Dosis unwirksam ist, führen Sie einen zweiten AED ein, während Sie mit dem ersten fortfahren. Wenn eine Anfallskontrolle erreicht ist, sollten Sie den ersten AED ausschleichen. Der Ratschlag „Niedrig beginnen und langsam vorgehen“ ist angemessen. 2. Wenn ein oder zwei AEDs unwirksam sind, sollte eine rationale Polytherapie geprüft werden. 3. Erwägen Sie die Verwendung von AEDs mit unterschiedlichen Wirkungsmechanismen. 4. Vermeiden Sie die Verwendung eines AEDs, das Anfälle verschlimmern oder hervorrufen kann Abwesenheit Anfälle

   • Gabapentin (GBP) und Lamotrigin (LTG) können den Myoklonus verschlimmern (intravenös verabreichte Benzodiazepine können tonische Anfälle verschlimmern, können aber bei der Behandlung von Lennox-Gastaut sehr nützlich sein und stellen keine Kontraindikation für ihre Anwendung dar

   Hintergrund A-Immuntherapie

   Der Nachweis, dass das Immunsystem an der Pathogenese von Epilepsie, insbesondere medizinisch refraktärer Epilepsie, beteiligt ist, hat zur Verwendung einer begleitenden Immuntherapie geführt, um den epileptogenen Prozess zu verlangsamen oder zu verändern.

   • Der vermutete immuntherapeutische Mechanismus (ACTH, Kortikosteroide, Plasmapherese, humanes Immunglobulin G, Rituximab, Azathioprin und Cyclophosphamid) ist die Beseitigung verschiedener beteiligter neuroimmunologischer Mechanismen. Neue Modelle deuten jedoch auf eine Unterdrückung der Prokonvulsiva (Neuropeptide) des endogenen Gehirnwirkstoffs hin. Außer bei spezifischen epileptischen Enzephalopathien wie West-Syndrom, Rasmussen-Enzephalitis, Landau-Kleffner-Enzephalitis und spezifischer Antikörper-vermittelter Enzephalitis liegen nur begrenzte Daten zu diesen Behandlungen vor. a) Kortikosteroide: Ihre immunologischen Mechanismen sind die Hemmung der Diapedese und damit der Infiltration von Lymphozyten in die verletzten Bereiche, die Abschwächung der Produktion von entzündlichen humoralen Mediatoren (IL-2) und die Hemmung der Leukozytenfunktion (hauptsächlich Helfer-T-Lymphozyten) sowie Endothelzellen.

   Dosis:

   Methylprednisolon 30 mg/kg/Tag für 5 Tage bis zu 1 g/Tag, monatlich gepulst für 6 Monate (15).

   b) Plasmapherese: Die Aktivität von Auto-Abs kann durch Behandlung mit IVIGs und durch Plasmabehandlung, die aus der mechanischen Entfernung von Abs besteht, moduliert werden (16)

   c) Humanes Immunglobulin G:

   . IgGIV hemmt die Aktivierung angeborener Zellen, die Unterdrückung der Produktion proinflammatorischer Zytokine und löslicher Faktoren wie Tumornekrosefaktor und durch diesen Faktor induzierter Interleukine. In Endothelzellen und Makrophagen, was auf einen antiepileptischen Mechanismus hindeutet. Dosis: 400 mg.kg / Tag für 5 Tage

   D – Rituximab:

   Rituximab, ein chimärer monoklonaler Antikörper, der an CD20 bindet, war der erste monoklonale Antikörper, der für die klinische Anwendung in der Krebstherapie zugelassen wurde. Es ist für den Einsatz gegen indolentes B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) zugelassen, obwohl seine Anwendung über diese Indikation hinaus auf praktisch alle CD20-positiven NHL und in jüngerer Zeit auf andere Bereiche wie Autoimmunerkrankungen ausgedehnt wurde

   ) Rituximab zielt auf CD20 ab, ein Transmembranprotein, das auf praktisch allen B-Zellen von dem Stadium an vorhanden ist, in dem sie sich der B-Zell-Entwicklung widmen, bis es herunterreguliert wird, wenn sie sich zu Antikörper-sezernierenden Plasmazellen differenzieren (17) Zahlreiche Übersichtsartikel, deren Hauptaugenmerk darauf liegt die Wirkung von Rituximab bei der Behandlung von RA, systemischem Lupus erythematodes (SLE) und anderen Autoimmunerkrankungen wurden 2006 veröffentlicht. Obwohl ein klarer Konsens darüber besteht, dass mit der Rituximab-Therapie erhebliche klinische Vorteile verbunden sind, bleiben die genauen Mechanismen, durch die die durch Rituximab geförderte B-Zell-Depletion die Aktivität von Autoimmunerkrankungen verbessert, ein Bereich aktiver Diskussionen.(18, 19) Die wahrscheinlichsten Mechanismen konzentrieren sich naturgemäß auf die pathogene Rolle von B-Zellen bei Autoimmunerkrankungen: Dazu gehören das Potenzial von B-Zellen, Plasmazellen hervorzubringen, die Autoantikörper sezernieren, sowie die Fähigkeit von Autoantigen-spezifischen B-Zellen, Antigene zu präsentieren zu autoreaktiven T-Zellen, was zu T-Zell-Aktivierung, Zytokinfreisetzung und Entzündung führt. In bestimmten Fällen haben die Ergebnisse klinischer Studien moderate Korrelationen zwischen der Verringerung der Autoantikörperspiegel und der Verringerung der Krankheitssymptome gezeigt, was die Rolle von Autoantikörpern in der Krankheitspathologie betont hat. In anderen Studien wurden solche Korrelationen nicht beobachtet, was die Forscher dazu veranlasst hat, B-Zell-T-Zell-Wechselwirkungen als die wichtigsten in der Ätiologie von Gewebeverletzungen bei Autoimmunerkrankungen zu bevorzugen.

(20 ,21)

B-Diättherapie

1. ketogene Diätbegründung; Gemeinsames Element dieser unterschiedlichen Ansätze ist die variable Reduktion der Kohlenhydratmenge bei entsprechender Fettzunahme.

   Diäten, die einen Zustand der Ketose hervorrufen, werden als „ketogen“ bezeichnet. Wenn durch Einschränkung der Kohlenhydrataufnahme Glukose entzogen wird, beginnt der menschliche Körper, Fett zu verstoffwechseln. Dabei werden Ketonkörper (Acetoacetat, Aceton und Hydroxybutyrat) produziert. (22).

   KDT ist mit erhöhter mitochondrialer Biogenese, oxidativer Phosphorylierung, erhöhten Gamma-Aminobuttersäure (GABA)-Spiegeln, reduzierter neuronaler Erregbarkeit und Feuerung und stabilisierter Synapsenfunktion verbunden (23)

   Indizierte Ernährungstherapie wurde als wirksam bei der Behandlung von Anfällen im Zusammenhang mit Glucose-Transporter-1-Mangel, Pyruvat-Dehydrogenase-Mangel, infantilen Spasmen, Absencen-Epilepsie, myoklonisch-atonischer Epilepsie (Doose-Syndrom), Dravet-Syndrom, tuberösem Sklerose-Komplex, mitochondrialen Erkrankungen, Lennox- Gastaut-Syndrom, Sturge-Weber-Syndrom und Rett-Syndrom (24) Die Ergebnisse der randomisierten Kontrollstudie zeigten, dass bei 38 % der Kinder eine Verringerung der Anfallshäufigkeit um mehr als 50 % und bei 7 % eine Verringerung der Anfallshäufigkeit um mehr als 90 % nach drei Monaten auftraten nach Beginn der klassischen ketogenen Diät. Retrospektive Studien berichteten über eine höhere Rate an Anfallskontrolle (25).

   Kontraindikationen Zu den absoluten Kontraindikationen für die Anwendung einer Diättherapie gehören Carnitinmangel (primär), Carnitin-Palmitoyltransferase (CPT) I ODER II-Mangel, Carnitin-Translokase-Mangel, β-Oxidationsdefekte, Pyruvat-Carboxylase-Mangel und Porphyrie.

2. Spurenelemente und Antioxidantien; Das Gleichgewicht von Spurenelementen ist aufgrund ihrer Schlüsselrolle bei der Aktivierung spezifischer Enzyme in vielen Stoffwechselwegen des zentralen Nervensystems für ein gesundes Nervensystem unerlässlich

   • Essentielle Spurenelemente, zu denen Zink, Kupfer, Magnesium und Selen gehören, könnten aufgrund ihres möglichen Einflusses auf die Synaptogenese, ihrer Wirkung auf Liganden- und spannungsgesteuerte Ionenkanäle, ihrer Auswirkungen auf Membranlipidperoxidation und -umsatz eine Rolle bei der Pathogenese von Anfällen spielen einiger Neurotransmitter und ihre Rolle bei der Immunität (26)

Antioxidative Abwehrmechanismen sind wichtige Stoffwechselwege, an denen Spurenelemente beteiligt sind. Die Ansammlung freier Radikale kann zu Krampfanfällen führen und erhöht das Risiko eines erneuten Auftretens, da oxidativer Stress peroxidierte Membranlipide produziert und die Zellen schädigt

. Glutathionperoxidase (GPx) und Superoxiddismutase (SOD) sind zwei Hauptenzyme, die an antioxidativen Abwehrmechanismen beteiligt sind.

Selen (Se), Zink (Zn) und Kupfer (Cu) sind wichtige Spurenelemente, die an der Struktur dieser Enzyme beteiligt sind. Patienten mit hartnäckiger Epilepsie hatten im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant niedrigere Se- und Zn-Spiegel im Serum (27).