Studio comparativo della gestione dietetica e immunologica dell'epilessia refrattaria nei bambini

1. Definizione di epilessia refrattaria

   Una task force della Lega internazionale contro l'epilessia ha proposto di definire l'epilessia farmacoresistente come il fallimento di prove adeguate di due schemi di farmaci anticonvulsivanti tollerati e opportunamente scelti e utilizzati (sia come monoterapie che in combinazione) per ottenere una libertà sostenuta dalle crisi (1)

   . Ciò richiede l'applicazione dell'intervento a intensità/dosaggi adeguati per un periodo di tempo sufficiente (2). I termini refrattario" intrattabile", farmacoresistente" farmacoresistente" sono stati usati in modo intercambiabile in diversi documenti di letteratura in diversi periodi di tempo (3 ). Il primo farmaco antiepilettico fallisce nel 20-40% dei bambini con epilessia; la mancanza di efficacia e gli effetti collaterali contribuiscono al fallimento del trattamento (4)

   Epidemiologia Circa il 10-20% dei bambini con epilessia sviluppa un'epilessia refrattaria ai farmaci (5). In una revisione sistematica di 35 studi osservazionali che includevano oltre 13.000 pazienti con epilessia e 3900 pazienti con epilessia resistente ai farmaci (DRE), la prevalenza aggregata di (DRE) era del 30% e la percentuale di incidenza aggregata era del 15% (6).

   Fattori di rischio

   - Un numero elevato di convulsioni prima della diagnosi e del trattamento

   - Le sindromi genetiche o ereditarie, sia per l'epilessia generalizzata che per quella localizzata, hanno una prognosi migliore rispetto all'epilessia sintomatica/criptogenica sia nella popolazione pediatrica che in quella adulta (7).

   • L'epilessia correlata alla localizzazione è alla base di oltre la metà dei casi di DRE nei bambini (8,9).
   • Altri risultati più variabilmente associati al rischio di DRE includono una presentazione con stato epilettico, una durata più lunga dell'epilessia, una storia familiare di epilessia, una storia di convulsioni febbrili, reperti EEG anormali (ELECTROENCEPHALOGRAM). Un esame neurologico anormale e/o ritardi nello sviluppo (10,11).
   • Alcuni studi pediatrici hanno rilevato che l'esordio delle crisi nella tarda infanzia o nell'adolescenza sembra essere più probabilmente associato all'ERD rispetto alle crisi con esordio tra i 5 ei 10 anni (12).

   Cause (13,14) Sindromi epilettiche

   Infanzia

   • Epilessia dell'infanzia con crisi focali migratorie

   • Sindrome di West
   • Sindrome di Dravet
   • Sindrome di Doose

   Infanzia

   • Sindrome di Lennox-Gastaut
   • Encefalopatia epilettica con punte e onde continue durante il sonno

   Metabolico

   • Epilessia piridossina dipendente

   • Carenza di biosintesi della biotinidasi

   • Acidemia organica

   • Disturbi del ciclo dell'urea

   • Iperglicinemia non chetotica

   • Aminoacidopatie
   • Disturbi mitocondriali inclusa la sindrome di Alpers
   • Encefalopatia di Hashimoto

   Anomalia strutturale

   • Malformazioni: difetti di migrazione neuronale e difetti del tubo neurale

   • Sindromi neurocutanee

   ,

   Infettivo/Infiammatorio:

   ,

   • Encefalopatia ipossico ischemica,

   • Encefalite di Rasmussen

   • Colpo
   • Tumori
   • Sclerosi temporale mesiale

   Epilessie autoimmuni

   : recettore N-metil-D-aspartato (NMDAR),

   Disturbi del tessuto connettivo

   • Lupus eritematoso sistemico,

   • granulomatosi di Wegener

   • , sarcoidosi,
   • celiachia,
   • Morbo di Crohn,
   • di Behcet
   • sindrome di Sjorgren,

   VALUTAZIONE

   A- Storia e presentazione:

   L'approccio dipende dall'età di insorgenza, descrizione accurata: eventi pre-ictali, ictali, post-critici, eventi precipitanti, tipi di crisi, relazione evolutiva con la febbre, storia precedente di convulsioni febbrili (semplici/complesse), eventi non epilettici associati, assunzione di (ANTI EPILPTIC DRUGS) AED con dose, storia dello sviluppo, storia del sonno, nascita dettagliata e storia peri-/prenatale ecc.

   B- L'esame clinico dipende dall'antropometria, dal dismorfismo facciale sindromico, dalle caratteristiche neurocutanee e da una dettagliata valutazione neurologica e sistemica

   C- La pseudo-refrattarietà indica una condizione in cui le crisi persistono perché la condizione non è stata adeguatamente trattata. Le cause più comuni di epilessia pseudo refrattaria includono

1. Diagnosi inappropriata

   -Eventi cardiogeni (aritmie) e vasovagali (sincope)

   • Parasonnie
   • Disturbi del movimento (discinesia parossistica, cataplessia)
   • Le crisi psicogene non epilettiche (PNES) possono simulare le crisi epilettiche. , non rispondono alla terapia farmacologica anticonvulsivante.

   Sebbene non privo di limitazioni, il monitoraggio video-EEG è il test gold standard per la diagnosi di PNES

2. Cattiva conformità; Dose dimenticata
3. Farmaco errato Una diagnosi errata della classificazione delle crisi che porta a una scelta errata del farmaco Non è raro che le sindromi di epilessia generalizzata diopatica non vengano riconosciute e trattate in modo inappropriato con farmaci anticonvulsivanti che sono più appropriati per l'epilessia correlata alla localizzazione.
4. Dosaggio inadeguato
5. Frequenza inadeguata
6. Induzione enzimatica, specialmente se viene utilizzato più di un farmaco antiepilettico AED o altri farmaci
7. Terapia anticonvulsivante inadeguata

D-Investigazione per i pazienti includono;

1-EEG L'EEG di routine è un must per la diagnosi clinica dell'epilessia e della sindrome associata.

Per la maggior parte dei pazienti con epilessia, l'EEG di routine è sufficiente per classificare il tipo di crisi e iniziare il trattamento. Ma per l'epilessia refrattaria (RE) e una crisi convulsiva dubbia, il monitoraggio video-EEG è il miglior strumento diagnostico disponibile. 2-Drug level monitor 3-Elettrolita sierico, glucosio sierico 4-MRI cervello ; La risonanza magnetica ad alta risoluzione aiuta a isolare la causa delle epilessie focali e a prevedere l'esito a lungo termine e la remissione spontanea nei pazienti. In alcuni casi, la risonanza magnetica di follow-up rivela un'eziologia per l'epilessia (come neoplasia cerebrale, encefalite autoimmune) che non era stata osservata nello studio iniziale e richiede terapie specifiche oltre ai farmaci antiepilettici. 5- Elaborazione metabolica Emogasanalisi (emogasanalisi) Ammoniaca sierica, lattato Screening di massa in tandem 6- Test genetici come cariotipo, sequenza genica, esame del fondo La presenza di caratteristiche come dismorfismi, ritardo della crescita, disabilità intellettiva e ipotonia possono indicare una genetica sottostante sindrome, coltura 7-CSF, analisi • Puntura lombare del processo infettivo Pannello 8-vasculite Conta completa delle cellule del sangue Velocità di eritrosedimentazione CRP ( C REACTIVE PROTEIN ) VWF Ag (FATTORE DI VON WILLEBRAND) C 3, 4 (COMPLEMENTO 3, 4) Antinucleare AB (ANTICORPI) Antifosfolipidi AB Antineutrofili citoplasmatici AB Anti-DNA AB 9-encefalite autoimmune (Hashimotos) antitiroideo perossidasi AB, anti-TSH recettore AB Anti-NMDA-R AB Anti-MOG AB (se demielinizzazione del SNC) ecografia addominale e -MRI addome; Per rilevare il teratoma ovarico come nell'encefalite autoimmune

Raccomandazioni F-Practice per la sperimentazione AED:

1. Ottimizza la dose di ciascun DAE aumentando la dose in modo incrementale. Se la dose massima è inefficace introdurre un secondo DAE continuando con il primo. Se si ottiene il controllo delle crisi, prendere in considerazione la riduzione graduale del primo DAE. Il consiglio di "iniziare piano e andare piano" è appropriato. 2. Se uno o due farmaci antiepilettici sono inefficaci, dovrebbe essere esplorata la politerapia razionale. 3. Prendere in considerazione l'uso di farmaci antiepilettici con diversi meccanismi di azione 4. Evitare l'uso di un AED che potrebbe peggiorare o provocare crisi crisi di assenza

   • Gabapentin (GBP) e Lamotrigina (LTG) possono peggiorare il mioclono (le benzodiazepine somministrate per via endovenosa possono peggiorare le crisi toniche ma possono essere molto utili nel trattamento di Lennox-Gastaut e non ne controindicano l'uso

   Sfondo A-Immunoterapia

   La prova che il sistema immunitario è coinvolto nella patogenesi dell'epilessia, in particolare l'epilessia refrattaria ai farmaci, ha dato origine all'uso dell'immunoterapia aggiuntiva per rallentare o modificare il processo epilettogenico.

   • Il presunto meccanismo terapeutico immunitario (ACTH, corticosteroidi, immunoglobulina G umana da plasmaferesi, rituximab, azatioprina e ciclofosfamide) è la rimozione di vari meccanismi neuroimmunologici coinvolti. Tuttavia, nuovi modelli suggeriscono la soppressione dell'agente proconvulsivante endogeno del cervello (neuropeptidi). Esistono dati limitati su questi trattamenti al di fuori di specifiche encefalopatie epilettiche come la sindrome di West, l'encefalite di Rasmussen, Landau Kleffner e l'encefalite mediata da anticorpi specifici come l'encefalite anti-NMDA a) Corticosteroidi: I loro meccanismi immunologici sono l'inibizione della diapedesi e quindi l'infiltrazione dei linfociti nelle aree lese, l'attenuazione della produzione di mediatori umorali dell'infiammazione (IL-2) e l'inibizione della funzione dei leucociti (linfociti T helper principalmente) e delle cellule endoteliali.

   Dose:

   Metilprednisolone 30 mg/kg/giorno per 5 giorni fino a 1 g/giorno, pulsato mensilmente per 6 mesi (15).

   b) Plasmaferesi: l'attività degli auto-Abs può essere modulata dal trattamento con IVIG e dal trattamento al plasma, che consiste nella rimozione meccanica degli Abs (16)

   c) Immunoglobulina umana G:

   . IgGIV inibisce l'attivazione delle cellule innate, la soppressione della produzione di citochine proinfiammatorie e fattori solubili come il fattore di necrosi tumorale e le interleuchine indotte da questo fattore. Nelle cellule endoteliali e nei macrofagi, suggerendo un meccanismo antiepilettico Dose: 400 mg.kg/giorno per 5 giorni

   D--Rituximab:

   Rituximab, un anticorpo monoclonale chimerico che si lega al CD20, è stato il primo anticorpo monoclonale ad essere approvato per l'uso clinico nella terapia del cancro. È approvato per l'uso contro il linfoma non Hodgkin (NHL) a cellule B indolente, sebbene il suo uso si sia esteso significativamente oltre tale indicazione praticamente a qualsiasi NHL positivo per CD20 e, più recentemente, in altre aree come i disturbi autoimmuni

   ) Rituximab prende di mira il CD20, una proteina transmembrana presente praticamente su tutte le cellule B dallo stadio in cui si impegnano nello sviluppo delle cellule B fino a quando non viene sottoregolato quando si differenziano in plasmacellule che secernono anticorpi (17) Numerosi articoli di revisione il cui obiettivo principale è l'azione del rituximab nel trattamento dell'AR, del lupus eritematoso sistemico (LES) e di altre malattie autoimmuni è stata pubblicata nel 2006. Sebbene vi sia un chiaro consenso sul fatto che benefici clinici sostanziali siano associati alla terapia con rituximab, l'esatto meccanismo o i meccanismi attraverso i quali la deplezione delle cellule B promossa da rituximab migliora l'attività della malattia autoimmune rimane un'area di discussione attiva.(18, 19) I meccanismi più probabili si sono naturalmente incentrati sul ruolo patogeno delle cellule B nelle malattie autoimmuni: questi includono il potenziale delle cellule B di dare origine a plasmacellule che secernono autoanticorpi così come la capacità delle cellule B autoantigene-specifiche di presentare antigeni alle cellule T autoreattive, che porta all'attivazione delle cellule T, al rilascio di citochine e all'infiammazione. In alcuni casi i risultati degli studi clinici hanno dimostrato correlazioni moderate tra la riduzione dei livelli di autoanticorpi e la diminuzione dei sintomi della malattia, che ha sottolineato il ruolo degli autoanticorpi nella patologia della malattia. In altri studi tali correlazioni non sono state osservate, il che ha portato i ricercatori a favorire le interazioni cellula B-cellula T come le più importanti nell'eziologia del danno tissutale nelle malattie autoimmuni.

(20,21)

B-Terapia dietetica

1. logica della dieta chetogenica; L'elemento comune di questi diversi approcci è la riduzione variabile della quantità di carboidrati con un adeguato aumento di grassi.

   Le diete che producono uno stato di chetosi sono indicate come "chetogeniche". Quando viene privato del glucosio attraverso la restrizione dell'assunzione di carboidrati, il corpo umano inizia a metabolizzare il grasso. In tal modo, vengono prodotti corpi chetonici (acetoacetato, acetone e idrossibutirrato). (22).

   La KDT è associata ad aumento della biogenesi mitocondriale, fosforilazione ossidativa, livelli aumentati di acido gamma-aminobutirrico (GABA), ridotta eccitabilità e attivazione neuronale e funzione sinaptica stabilizzata (23)

   La terapia dietetica indicata è stata segnalata come efficace nel trattamento delle convulsioni associate a deficit del trasportatore del glucosio 1, deficit di piruvato deidrogenasi, spasmi infantili, epilessia di assenza, epilessia mioclonica atonica (sindrome di Doose), sindrome di Dravet, complesso della sclerosi tuberosa, disturbi mitocondriali, sindrome di Lennox Sindrome di Gastaut, sindrome di Sturge-Weber e sindrome di Rett (24) I risultati dello studio di controllo randomizzato hanno indicato che il 38% dei bambini ha avuto una riduzione di oltre il 50% nella frequenza delle crisi e il 7% ha avuto una riduzione di oltre il 90% nella frequenza delle crisi a tre mesi dopo aver iniziato la classica dieta chetogenica. Studi retrospettivi hanno riportato un più alto tasso di controllo delle crisi (25).

   Controindicazioni Le controindicazioni assolute per l'uso della terapia dietetica comprendono il deficit di carnitina (primario), il deficit di carnitina palmitoiltransferasi (CPT) I o II, il deficit di carnitina translocasi, i difetti di β-ossidazione, il deficit di piruvato carbossilasi e la porfiria.

2. oligoelementi e antiossidanti; L'equilibrio degli oligoelementi è essenziale per un sistema nervoso sano a causa del loro ruolo chiave nell'attivazione di enzimi specifici in molte vie del metabolismo funzionale del sistema nervoso centrale

   • Gli oligoelementi essenziali che includono zinco, rame, magnesio e selenio potrebbero svolgere un ruolo nella patogenesi delle convulsioni a causa della loro possibile influenza sulla sinaptogenesi, le loro azioni sui canali ionici ligando e voltaggio-dipendenti, i loro effetti sulla perossidazione lipidica di membrana e sul ricambio di alcuni neurotrasmettitori e il loro ruolo nell'immunità (26)

I meccanismi di difesa antiossidante sono percorsi importanti che coinvolgono gli oligoelementi. L'accumulo di radicali liberi può portare a convulsioni e aumenta il rischio della loro ricorrenza, perché lo stress ossidativo produce lipidi di membrana perossidati e danneggia le cellule

. La glutatione perossidasi (GPx) e la superossido dismutasi (SOD) sono i due principali enzimi coinvolti nei meccanismi di difesa antiossidante.

Il selenio (Se), lo zinco (Zn) e il rame (Cu) sono importanti oligoelementi che partecipano alla struttura di questi enzimi. I pazienti con epilessia intrattabile avevano livelli sierici significativamente ridotti di Se e Zn rispetto al gruppo di controllo(27)