血球貪食性リンパ組織球症の治療のための応答に適応したルキソリチニブ含有レジメンの使用
この試験は、新たに血球貪食性リンパ組織球症と診断された患者に対する最前線の治療法として、ルキソリチニブ、デキサメタゾン、およびエトポシドを組み合わせた反応に適応したレジメンの有効性と忍容性を決定するためのマルチサイト第 Ib/II 相 2 群非無作為化臨床試験です ( HLH) または再発/難治性 HLH 患者の救済療法として。
第一目的
- 新たにHLHと診断された患者に対する反応に適応したルキソリチニブを含むレジメンの有効性と忍容性を判断すること。
副次的な目的
- 再発/難治性HLH患者に対する反応に適応したルキソリチニブを含むレジメンの有効性と忍容性を説明すること。
- この反応に適応したルキソリチニブを含むレジメンで治療された、新たに診断された、または再発/難治性のHLH患者の全体的な反応と転帰を説明すること。
探索目的
- ルキソリチニブの薬物動態 (PK) パラメーターを推定するには、ルキソリチニブの薬物動態の共変量を評価し、薬物の有効性が全身の薬物曝露と相関しているかどうかをテストします。
- 特定の免疫学的バイオマーカーを照会し、これらのバイオマーカーのレベルが疾患の反応および転帰と相関するかどうかを判断します。
調査の概要
詳細な説明
フロントライン アーム: 安全フェーズと拡大フェーズ
安全性フェーズ: フロントライン アームは安全性フェーズから開始し、「ゴールド スタンダード」な HLH 向けの薬剤であるデキサメタゾンおよびエトポシドと組み合わせて投与するルキソリチニブの実行可能かつ安全な用量を特定します。 試験のこの部分では、最低 6 人の新たに診断された HLH 患者が含まれます。 これらの患者は、最初にルキソリチニブ 25 mg/m^2/用量を経口 BID (1 日 2 回)、デキサメタゾン 5 mg/m^2/用量 PO または IV BID、およびエトポシド 150 mg/m^2/用量 IV を毎週投与されます。 エトポシドの投与は、最初の 24 ～ 48 時間以内に開始する必要があります。 デキサメタゾンとエトポシドの最初の投与は、PKテストの目的でルキソリチニブの最初の投与から少なくとも8時間後になりますが、ルキソリチニブを開始する前にデキサメタゾンがすでに開始されている場合、患者は除外されません。 ルキソリチニブの投与量は、観察された毒性および疾患反応の代用物に基づいて、必要に応じて増加または減少する可能性があります。 デキサメタゾンは 2 週間ごとに離乳します。 病気が再発した場合、患者は個別の再強化を受けます。
拡張フェーズ: 実行可能かつ安全であると見なされるルキソリチニブの用量が特定されると、フロントライン アームの拡張フェーズが開始されます。 拡大フェーズで新たに診断された HLH の患者は、ルキソリチニブ (安全フェーズで確立された最大許容用量 [MTD] で) とデキサメタゾン 5 mg/m^2/用量を経口または IV BID で投与されます。 デキサメタゾンの初回投与は、PK テストの目的でルキソリチニブの初回投与から少なくとも 8 時間後に投与されますが、ルキソリチニブの開始前にデキサメタゾンがすでに開始されている場合、患者は除外されません。 疾患反応評価は、1、2、4、6、および 8 週間で完了します。 治療は反応に基づいて個別化されます。
HLH が治療の 1 週間後 (SD 8) 良好に反応する患者 (例: 良好な反応 (FR)、1 週目) は、ルキソリチニブとデキサメタゾンを継続します。 患者が 2 週目 (SD15) に CR または部分奏効 (PR) を示し、ルキソリチニブとデキサメタゾンが許容され、患者が臨床的に安定している限り、残りの 8 週間の試験期間は両方の薬剤を使用し続けます。 デキサメタゾンは、耐えられるように 2 週間ごとに離乳します。 病気が再発した場合、治療は再び強化されます。
治療の 1 週間後 (SD8) に HLH が好ましくない反応を示した患者 (例: 好ましくない反応、1 週目) には、エトポシドが追加されます (150 mg/m^2/用量、IV 毎週)。 患者が 2 週目 (SD15) に CR または PR を満たす場合、ルキソリチニブ、デキサメタゾン、およびエトポシドによる併用療法は、4 週目の疾患評価 (SD 29) まで継続されます。 患者が第 4 週の疾患評価時 (SD 29) 以降に CR または PR を示した場合、サイト PI の裁量でさらにエトポシドの投与を保留することができます。 デキサメタゾンによる離乳は、8 週間の研究期間を超えて継続することができます。 ルキソリチニブ、デキサメタゾン、およびエトポシドによる治療にもかかわらず、HLHが良好に反応しない患者（例えば、非反応（NR）、進行性疾患（PD）を示す）は、治療を中止し、救援療法が考慮され、担当医によって決定されます.
サルベージアーム：再発/難治性HLHの患者は、サルベージアームで治療されます。 それらは安全フェーズには含まれません。代わりに、応答に適応したアプローチを使用して処理されます。 安全フェーズが進行中であるため、患者はサルベージアームに登録される場合があります。 患者は、ルキソリチニブ 25 mg/m^2/用量を経口 BID で投与され、デキサメタゾン 5 mg/m^2/用量を経口または IV BID で投与されます。 デキサメタゾンの初回投与は、PK テストの目的でルキソリチニブの初回投与から少なくとも 8 時間後に投与されますが、ルキソリチニブを開始する前にデキサメタゾンがすでに開始されている場合、患者は除外されません。 疾患反応評価は、1、2、4、6、および 8 週間で完了します。 治療は、フロントライン アームの拡張段階で説明したように、反応に基づいて個別化されます。 ルキソリチニブの MTD がフロントライン アームの安全性フェーズで決定されると、サルベージ アームに登録された追加の患者に使用される用量になります。 割り当てられた用量 25 mg/m^2 BID で有害作用または毒性を示さないサルベージ アームに既に参加している患者は、この用量で 8 週間の試験期間を継続します。
HLH の再活性化: デキサメタゾンが離乳した導入の後期段階で、最初は良好な反応が得られたものの、その後悪化した (例えば、「再活性化」した) 患者の場合、デキサメタゾンは 5 mg/m^2/用量 PO/IV BID (10 mg/m^2/日)。 患者が以前の毒性のためにルキソリチニブの用量を減らしている場合、以前の毒性が少なくとも 1 週間解消されていれば、ルキソリチニブの用量を患者の開始用量まで増やすことができます。 HLH の反応が良好な患者は、ルキソリチニブとデキサメタゾン、またはルキソリチニブとデキサメタゾンとエトポシドの投与を継続します。 ルキソリチニブ、デキサメタゾン、およびエトポシドを投与され、HLH が好ましくない反応を示した患者は、治療を中止し、代替の救援療法を検討します。 ルキソリチニブとデキサメタゾンを投与され、HLH の反応が悪い患者には、エトポシドが追加されることがあります。 反応が良好な場合、患者は 3 つの薬剤すべてを継続します。 エトポシドを追加した後に反応が好ましくない場合、患者は治療を中止し、代替の救援療法が考慮されます。
中枢神経系疾患のすべての患者は、年齢に応じた用量で週 1 回、最長 4 週間、髄腔内 (IT) MTX およびヒドロコルチゾン (HC) を投与されます。
患者は、プロトコル療法開始後 1 年間、または HSCT 後 1 年間 (HSCT を受けている患者の場合) 追跡されます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Arizona
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Phoenix、Arizona、アメリカ、85016
- Phoenix Children's Hospital
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California
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Orange、California、アメリカ、92868
- Children's Hospital of Orange County
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San Francisco、California、アメリカ、94158
- University of California San Francisco
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District of Columbia
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Washington D.C.、District of Columbia、アメリカ、20010
- Children's National Medical Center
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Maryland
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Baltimore、Maryland、アメリカ、21287
- John Hopkins University
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、アメリカ、02215
- Dana-Farber Cancer Institute
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New York
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New Hyde Park、New York、アメリカ、11040
- Cohen Children's Medical Center
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North Carolina
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Charlotte、North Carolina、アメリカ、28203
- Levine Children's Hospital
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、アメリカ、19104
- Children's Hospital of Philadelphia
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Tennessee
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Memphis、Tennessee、アメリカ、38105
- St. Jude Children's Research Hospital
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Texas
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Dallas、Texas、アメリカ、75235
- University of Texas Southwestern Medical Center
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Houston、Texas、アメリカ、77030
- Texas Children's Hospital
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Wisconsin
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Milwaukee、Wisconsin、アメリカ、53226
- Children's Wisconsin/Medical College of Wisconsin
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準: フロントライン アーム:
- -患者は6週間以上22歳以下です。
- -患者の体重は3kg以上です。
- 患者は PO の薬を服用することができ、および/または患者が PO の薬を服用できない場合、患者または保護者は NG チューブを留置する意思があります。
次の場合、患者は活動性 HLH を持っています。
- -患者は、以下にリストされている8つの診断HLH基準のうち5つ以上を持っています、または
- -患者は既知のfHLHを持っています（たとえば、患者はPRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、LYST、RAB27A、XIAP、SH2D1A、NLCR4などの遺伝子に病原性/病原性が疑われる生殖細胞変異体を持っています）、記載されている診断HLH基準の4つ以上を満たしています以下、または
-患者は、パーフォリン、SAP、XIAPの発現がないことに基づいてfHLHの可能性が高く、以下にリストされている診断HLH基準の4つ以上を満たしています。
- 熱
- 脾腫（治験薬の開始前のいずれかの時点で存在する場合）
- 末梢血の 3 つの細胞系統のうち 2 つ以上に影響する血球減少症 (ヘモグロビン
- 高トリグリセリド血症（空腹時トリグリセリド≧265mg/dL）または低フィブリノゲン血症（フィブリノゲン≦150g/dL）
- BMまたは他の組織における血球貪食の存在
- NK細胞活性の低下または欠如（治験薬開始前の任意の時点で存在する場合）またはCD107a動員の減少（治験薬開始前の任意の時点で存在する場合）
- フェリチン≧500ng/mL
- 可溶性 IL-2 受容体 (CD25) ≥2400 U/mL
- -患者は、ステロイド（任意の用量または期間の治療が許可される）またはアナキンラ（任意の用量または期間の治療が許可される）を除いて、以前のHLH治療を受けていません。
- 患者、親、または法定代理人 (LAR) は、インフォームド コンセントを提供する必要があります。
包含基準: サルベージアーム:
- -患者は6週間以上22歳以下です。
- -患者の体重は3kg以上です。
- 患者または保護者は、患者が薬を服用できない場合、NG チューブを留置する意思がある PO。
- -患者はHLHの過去の病歴があり、既知のHLH関連変異を持たない人のための8つのHLH-2004診断基準の5つ以上、または既知の家族性疾患を持つ人のための8つのHLH-2004診断基準の4つ以上を満たすと定義されています。
-患者は、適格性評価の時点でアクティブなHLHを持っている必要があります。これは、次の再発/難治性HLH基準の3つ以上として定義されています。
- 熱
- 脾腫（再発または悪化）
- 好中球
- 低フィブリノーゲン血症（フィブリノーゲン）
- -可溶性IL-2受容体レベル≥2400 U / L
- -CNS症状の悪化または新しい異常な脳磁気共鳴画像法（MRI）の所見は、主治医によってCNS HLHと一致すると見なされます またはCSF細胞数が5を超える（血球貪食の有無にかかわらず）または正常またはCSFネオプテリンの施設上限よりも高いCSFタンパク質通常の制度上の上限よりも高い
- BMまたは他の組織における血球貪食の存在
- 少なくとも 3 日間にわたってフェリチン × 2 の評価を増やす (両方のレベルが >2000 ng/dL でなければならない)
- -患者は、主治医によって、応答がない、または応答を維持することにより、以前の治療に応答していないと見なされなければなりません
-患者は以前にHLH向けの治療を受けていなければなりません：
- 少なくとも 2 週間のステロイド (少なくとも 5 mg/m^2/日デキサメタゾンまたは 1 mg/kg/日メチルプレドニゾロンに相当) および少なくとも 2 用量のエトポシド (最後のエトポシド用量と開始ルキソリチニブの間に少なくとも 7 日間) );また
- 少なくとも 1 回の ATG の投与 (最後の ATG 投与からルキソリチニブの開始までの間に少なくとも 7 日間)
- 患者または親/LAR は、インフォームド コンセントを提供する必要があります。
除外基準：最前線とサルベージアーム：
- 患者は22歳です。
- 患者の体重
- -患者は孤立したCNS疾患を患っています。
- 寿命は
- 患者が必要とする可能性が高い
- クレアチニンクリアランス（CrCl）のある患者
- -患者は次のように定義される重度の臓器機能障害の証拠を持っています:患者が昇圧剤を使用していない場合)
- -既存のリウマチ性障害のある患者。
- -既知の活動性悪性腫瘍のある患者。
- -HSCTがHLHの治療のためであった場合を除いて、以前にHSCTを受けた患者。
- -患者は妊娠中または授乳中です。
- -研究の予測期間内に子供を妊娠または父親にすることを期待している患者、および/または非常に効果的な避妊方法を使用したくない患者 研究の期間中、スクリーニング訪問から治療訪問の終わりまで。
- -患者は真菌性疾患の疑いがあるか、既知です。
- -患者は薬物POまたはNGの投与に耐えることができません。
- 患者はリファンピンまたはセントジョーンズワートを服用しています。
- -患者は別の治験薬を服用しているか、別の治療プロトコルに登録されています。
- -患者、親、またはLARは、インフォームドコンセントを提供できない、または提供したくない.
フロントライン アームの追加除外基準:
- -患者は、JAK阻害剤（ルキソリチニブを含む）、ATG、アレムツズマブ、エトポシド、トシリズマブ、エマパルマブ、またはステロイドまたはアナキンラ以外の他のHLH指向療法による治療を受けているか受けています（フロントラインアームの包含基準、＃5で定義）。
サルベージ アームの追加除外基準:
- -患者は過去3か月以内にJAK阻害剤（ルキソリチニブを含む）またはアレムツズマブによる治療を受けているか受けています。
- -患者はこの試験のフロントラインアームで治療を受けています。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：サルベージアーム
再発/難治性HLHの患者は、ルキソリチニブPOまたはNGTおよびデキサメタゾンPOまたはIVを受けます。
エトポシド IV は、疾患の反応に基づいて追加されます。
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経口（PO）または経鼻胃管（NGT）で 1 日 2 回、8 週間投与
他の名前：
1日2回、静脈内（IV）または経口（PO）で8週間投与
他の名前：
静脈内投与（IV）を週1回、8週間行う
他の名前：
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実験的：フロントラインアーム
安全フェーズ: 新たにHLHと診断された患者には、ルキソリチニブの経口投与またはNGTと、デキサメタゾンの経口投与またはIV投与が行われます。 エトポシド IV は疾患反応に基づいて追加されます。 拡張フェーズ: 新たにHLHと診断された患者は、ルキソリチニブのPOまたはMTD用量のNGTから治療を開始します。 デキサメタゾンは経口または静脈内投与されます。 エトポシド IV は疾患反応に基づいて追加されます。 |
経口（PO）または経鼻胃管（NGT）で 1 日 2 回、8 週間投与
他の名前：
1日2回、静脈内（IV）または経口（PO）で8週間投与
他の名前：
静脈内投与（IV）を週1回、8週間行う
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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完全奏効（CR）/不完全な血液学的回復を伴う完全奏効（CRi）
時間枠：8週間
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8週間の治療終了時にCR / CRi基準を満たす患者の数と割合として報告されます
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8週間
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ルキソリチニブを含むレジメンに関連する有害事象（AE）
時間枠：8週間まで
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累積発生率は、罹患率および死亡率につながる重度の毒性について、Kalbfleisch-Prentice 法によって推定されます。
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8週間まで
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ルキソリチニブを含むレジメンに関連する有害事象（AE）
時間枠：診断後1年まで
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累積発生率は、罹患率および死亡率につながる重度の毒性について、Kalbfleisch-Prentice 法によって推定されます。
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診断後1年まで
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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全体的な反応 (CR/CRi と部分反応 [PR]))
時間枠：8週間
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8週間の治療終了時に反応（CR/CRiとPR）基準を満たす患者の数とパーセンテージ/割合として報告されます
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8週間
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8週間まで生存
時間枠：8週間
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8 週間の終わりまで生存している患者の割合 (確率) は、サンプルの割合と、それぞれフロントラインおよびサルベージ アームの 95% の正確な二項 CI によって推定されます。
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8週間
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同種造血幹細胞移植（HSCT）が予定されている患者における同種造血幹細胞移植（HSCT）までの生存率
時間枠：最長1年
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HSCT まで生存する割合 (確率) は、サンプルの割合と、フロントラインおよびサルベージ アームの 95% の正確な二項 CI によって推定されます。
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最長1年
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治療プロトコルの開始後1年までの生存
時間枠：治療開始から1年
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1年全生存率（OS）は、すべての患者で推定されます
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治療開始から1年
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HSCT 後の 1 年間の生存率
時間枠：HSCT後1年
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HSCT 後の 1 年間の全生存率 (OS) は、フロントラインおよびサルベージ アームでそれぞれ移植を受けた患者で推定されます。
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HSCT後1年
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応答時間 (CR/CRi または PR)
時間枠：2、4、6、8 週目
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8 週目の反応評価の CRi を含む CR/PR までの平均時間 (フロントラインとサルベージ アームのそれぞれで、サンプル平均と 95% CI によって推定されます。
時間の中央値は、サンプルの中央値と 95% の有限サンプル CI によって推定されます。
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2、4、6、8 週目
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協力者と研究者
捜査官
- スタディチェア：Melissa Hines, MD、St. Jude Children's Research Hospital
- スタディチェア：Kim E. Nichols, MD、St. Jude Children's Research Hospital
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
- 病理学的プロセス
- 疾患の属性
- リンパ疾患
- 組織球症、非ランゲルハンス細胞
- 組織球症
- 病理学的状態、徴候および症状
- ヘミックおよびリンパ疾患
- 再発
- リンパ組織球症、血球貪食
- 硫黄化合物
- 有機化学物質
- 炭化水素
- 炭化水素、周期的
- 炭水化物
- ポドフィロトキシン
- テトラヒドロノフタレン
- ナフタレン
- 多環芳香族炭化水素
- 炭化水素、芳香
- 多環式化合物
- グルコシド
- グリコシド
- 妊娠
- 妊娠
- ステロイド
- 融合リング化合物
- ステロイド、フッ素化
- ベンゼン誘導体
- スルホン酸
- 硫酸
- 妊娠症
- ベンゼンスルホン酸塩
- アリルスルホン酸塩
- アリールスルホン酸
- デキサメタゾン
- エトポシド
- ドベシル酸カルシウム
- ルキソリチニブ
- エトポシドリン酸
その他の研究ID番号
- HLHRUXO
- NCI-2020-08320 (レジストリ識別子：NCI Clinical Trial Registration)
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
IPD プランの説明
IPD 共有時間枠
IPD 共有アクセス基準
IPD 共有サポート情報タイプ
- STUDY_PROTOCOL
- SAP
- ICF
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。