혈구탐식림프조직구증의 치료를 위한 반응 적응형 룩솔리티닙 함유 요법의 사용
이 연구는 새로 진단된 혈구포식성 림프조직구증가증 환자를 대상으로 룩솔리티닙, 덱사메타손 및 에토포사이드를 결합한 반응 적응 요법의 효능과 내약성을 결정하기 위한 다중 사이트 1b/2상, 2군 비무작위 임상 시험입니다. HLH) 또는 재발성/불응성 HLH 환자를 위한 구제 요법으로 사용됩니다.
주요 목표
- 새로 진단된 HLH 환자에 대한 반응 적응 룩솔리티닙 포함 요법의 효능 및 내약성을 결정합니다.
보조 목표
- 재발성/불응성 HLH 환자에 대한 반응 적응 룩솔리티닙 포함 요법의 효능 및 내약성을 설명합니다.
- 이 반응 적응 룩솔리티닙 함유 요법으로 치료받은 새로 진단되거나 재발/불응성 HLH 환자에 대한 전반적인 반응 및 결과를 설명합니다.
탐색 목표
- 룩솔리티닙의 약동학(PK) 매개변수를 추정하려면 룩솔리티닙 약동학의 공변량을 평가하고 약물의 효과가 전신 약물 노출과 상관관계가 있는지 여부를 테스트합니다.
- 특정 면역학적 바이오마커를 조회하고 이러한 바이오마커의 수준이 질병 반응 및 결과와 상관관계가 있는지 확인합니다.
연구 개요
상세 설명
최전선 암: 안전 단계 및 확장 단계
안전 단계: Frontline Arm은 안전 단계로 시작하여 "표준" HLH 지시 제제인 덱사메타손 및 에토포사이드와 함께 투여할 룩솔리티닙의 실행 가능하고 안전한 용량을 식별합니다. 임상시험의 이 부분에서는 최소 6명의 새로 진단된 HLH 환자가 포함될 것입니다. 이 환자들은 먼저 룩솔리티닙 25mg/m^2/용량 경구 투여 BID(하루 2회), 덱사메타손 5mg/m^2/용량 PO 또는 IV BID, 에토포사이드 150mg/m^2/용량 IV를 매주 투여받습니다. 에토포사이드 투여는 처음 24-48시간 이내에 시작해야 합니다. 덱사메타손 및 에토포사이드의 첫 번째 투여는 PK 테스트 목적을 위한 룩솔리티닙의 첫 번째 투여 후 최소 8시간이 되어야 하지만, 룩솔리티닙을 시작하기 전에 덱사메타손이 이미 시작된 경우 환자는 제외되지 않습니다. 룩소리티닙의 용량은 관찰된 독성 및 질병 반응의 대용물에 따라 필요에 따라 증량 또는 증감할 수 있습니다. 덱사메타손은 2주마다 젖을 뗀다. 질병 재활성화의 경우 환자는 개별화된 재활성화를 받게 됩니다.
확장 단계: 실행 가능하고 안전한 것으로 간주되는 룩솔리티닙 용량이 확인되면 Frontline Arm의 확장 단계가 시작됩니다. 확장 단계에서 새로 진단된 HLH 환자는 룩솔리티닙(안전 단계에서 설정된 최대 내약 용량[MTD]) 및 덱사메타손 5mg/m^2/용량을 경구 또는 IV BID로 투여받습니다. 덱사메타손의 첫 번째 용량은 PK 테스트 목적으로 룩솔리티닙의 첫 번째 용량 후 최소 8시간 후에 제공되지만 덱사메타손이 룩솔리티닙을 시작하기 전에 이미 시작된 경우 환자는 제외되지 않습니다. 질병 반응 평가는 1, 2, 4, 6 및 8주에 완료됩니다. 치료는 반응에 따라 개별화됩니다.
치료 1주(SD 8) 후 HLH가 호의적으로 반응하는 환자(예: 호의적인 반응(FR), 1주)는 룩솔리티닙 및 덱사메타손을 계속 사용할 것입니다. 환자가 2주차(SD15)에 CR 또는 부분 반응(PR)을 보이고, 룩솔리티닙과 덱사메타손이 내약성이 있고, 환자가 임상적으로 안정적인 한, 나머지 8주 연구 기간 동안 두 약제를 계속 사용할 것입니다. 덱사메타손은 내약성이 있는 한 2주마다 젖을 뗀다. 질병이 재활성화되는 경우 치료가 다시 강화됩니다.
치료 1주(SD8) 후 HLH가 비우호적으로 반응하는 환자(예: 비우호적 반응, 1주)는 에토포사이드를 추가합니다(150 mg/m^2/용량, IV 매주). 환자가 2주차(SD15)에 CR 또는 PR을 충족하면 4주차 질병 평가(SD 29)까지 룩소리티닙, 덱사메타손 및 에토포사이드의 병용 치료가 계속됩니다. 환자가 4주차 질병 평가(SD 29) 또는 그 이후에 CR 또는 PR을 갖는 경우, 사이트 PI 재량에 따라 추가 에토포시드 용량을 유지할 수 있습니다. 덱사메타손 이유식은 8주 연구 기간 이후에도 계속될 수 있습니다. 룩솔리티닙, 덱사메타손 및 에토포시드 치료에도 불구하고 HLH가 호의적으로 반응하지 않는(예: 무반응(NR), 진행성 질환(PD)을 보임) 환자는 치료를 중단하고 구제 요법을 고려하고 담당 의사가 결정합니다. .
회수 암: 재발성/불응성 HLH 환자는 회수 암에서 치료를 받습니다. 이들은 안전 단계에 포함되지 않습니다. 대신 응답 적응 접근법을 사용하여 처리됩니다. 환자는 안전 단계가 진행되는 동안 구조 암에 등록될 수 있습니다. 환자는 룩솔리티닙 25 mg/m^2/용량 경구 투여 BID 및 덱사메타손 5 mg/m^2/용량 경구 투여 또는 정맥 투여 BID를 받습니다. 덱사메타손의 첫 번째 용량은 PK 테스트 목적으로 룩솔리티닙의 첫 번째 용량 후 최소 8시간 후에 제공되지만, 덱사메타손이 룩솔리티닙을 시작하기 전에 이미 시작된 경우 환자는 제외되지 않습니다. 질병 반응 평가는 1, 2, 4, 6 및 8주에 완료됩니다. 치료는 최전선 팔의 확장 단계에 대해 설명된 반응에 따라 개별화됩니다. 룩소리티닙의 MTD가 Frontline Arm의 안전 단계에서 결정되면 Salvage Arm에 등록된 모든 추가 환자에게 사용되는 용량이 됩니다. 25mg/m^2 BID의 할당된 용량에서 부작용이나 독성을 보이지 않는 구제군에 이미 있는 모든 환자는 8주 연구 기간 동안 이 용량을 계속 사용할 것입니다.
HLH 재활성화: 처음에는 호의적으로 반응했지만 덱사메타손을 떼는 유도 후기 단계에서 악화(예: "재활성화")하는 환자의 경우, 덱사메타손을 다시 5mg/m^2/용량 PO/IV BID(10 mg/m^2/일). 이전 독성으로 인해 환자가 룩솔리티닙 용량을 줄인 경우 이전 독성이 최소 1주 동안 해결된 경우 룩솔리티닙 용량을 환자의 시작 용량으로 늘릴 수 있습니다. HLH가 호의적으로 반응하는 환자는 계속해서 룩솔리티닙 및 덱사메타손 또는 룩솔리티닙, 덱사메타손 및 에토포사이드를 투여받게 됩니다. HLH가 비우호적으로 반응하는 룩솔리티닙, 덱사메타손 및 에토포시드를 투여받는 환자는 치료를 중단하고 대체 구제 요법을 고려합니다. HLH가 비우호적으로 반응하는 룩소리티닙 및 덱사메타손을 투여받는 환자의 경우 에토포사이드를 추가할 수 있습니다. 반응이 호의적이면 환자는 3가지 약물 모두를 계속 복용합니다. 에토포사이드를 추가한 후 반응이 좋지 않은 경우 환자는 치료를 중단하고 대체 구제 요법을 고려합니다.
CNS 질환이 있는 모든 환자는 최대 4주 동안 주당 1회 연령 기반 투여량에 따라 척수강내(IT) MTX 및 하이드로코르티손(HC)을 투여받습니다.
프로토콜 요법을 시작한 후 1년 동안 또는 조혈모세포이식 후 1년 동안 환자를 추적합니다(조혈모세포이식 환자의 경우).
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Arizona
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Phoenix, Arizona, 미국, 85016
- Phoenix Children's Hospital
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California
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Orange, California, 미국, 92868
- Children's Hospital of Orange County
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San Francisco, California, 미국, 94158
- University of California San Francisco
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District of Columbia
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Washington D.C., District of Columbia, 미국, 20010
- Children's National Medical Center
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Maryland
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Baltimore, Maryland, 미국, 21287
- John Hopkins University
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, 미국, 02215
- Dana-Farber Cancer Institute
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New York
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New Hyde Park, New York, 미국, 11040
- Cohen Children's Medical Center
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North Carolina
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Charlotte, North Carolina, 미국, 28203
- Levine Children's Hospital
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, 미국, 19104
- Children's Hospital of Philadelphia
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Tennessee
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Memphis, Tennessee, 미국, 38105
- St. Jude Children's Research Hospital
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Texas
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Dallas, Texas, 미국, 75235
- University of Texas Southwestern Medical Center
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Houston, Texas, 미국, 77030
- Texas Children's Hospital
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Wisconsin
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Milwaukee, Wisconsin, 미국, 53226
- Children's Wisconsin/Medical College of Wisconsin
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준: 최전선 암:
- 환자는 6주 이상 22세 이하입니다.
- 환자의 체중은 3kg 이상입니다.
- 환자가 약물 PO를 복용할 수 있고/있거나 환자가 약물 PO를 복용할 수 없는 경우 환자 또는 부모가 NG 튜브를 삽입할 의향이 있습니다.
다음과 같은 경우 환자는 활성 HLH를 가집니다.
- 환자가 아래에 나열된 진단적 HLH 기준 8개 중 5개 이상이거나, 또는
- 환자는 fHLH를 알고 있으며(예: 환자는 PRF1, UNC13D, STX11, STXBP2, LYST, RAB27A, XIAP, SH2D1A, NLCR4와 같은 유전자에 병원성/병원성 가능성이 있는 생식계열 변이를 가짐) 나열된 진단 HLH 기준 중 4개 이상을 충족합니다. 아래, 또는
환자는 퍼포린, SAP, XIAP 발현 결여를 기반으로 fHLH 가능성이 높으며 아래에 나열된 진단 HLH 기준의 ≥4를 충족합니다.
- 발열
- 비장비대(연구 약물을 시작하기 전 어느 시점에 존재하는 경우)
- 말초 혈액의 3개 세포 계통 중 ≥2개에 영향을 미치는 혈구 감소증(헤모글로빈
- 고중성지방혈증(공복 중성지방 ≥265 mg/dL) 또는 저섬유소원혈증(섬유소원 ≤150 g/dL)
- BM 또는 다른 조직에서 혈구식세포증의 존재
- NK 세포 활성이 낮거나 없음(연구 약물 시작 전 임의 시점에 존재하는 경우) 또는 CD107a 동원 감소(연구 약물 시작 전 임의 시점에 존재하는 경우)
- 페리틴 ≥500ng/mL
- 가용성 IL-2 수용체(CD25) ≥2400 U/mL
- 환자는 스테로이드(모든 용량 또는 치료 기간 허용) 또는 아나킨라(모든 용량 또는 치료 기간 허용)를 제외하고 이전에 HLH 요법을 받은 적이 없습니다.
- 환자, 부모 또는 법적 대리인(LAR)은 정보에 입각한 동의를 제공해야 합니다.
포함 기준: 인양 암:
- 환자는 6주 이상 22세 이하입니다.
- 환자의 체중은 3kg 이상입니다.
- 환자 또는 부모는 환자가 약물 PO를 복용할 수 없는 경우 NG 튜브를 배치할 용의가 있습니다.
- 환자는 알려진 HLH 관련 돌연변이가 없는 사람에 대한 8개의 HLH-2004 진단 기준 중 ≥5개를 충족하거나 알려진 가족 질환이 있는 사람에 대한 8개의 HLH-2004 진단 기준 중 ≥4개를 충족하는 것으로 정의되는 HLH의 과거력이 있습니다.
환자는 적격성 평가 당시 활성 HLH를 가지고 있어야 하며, 다음 재발성/불응성 HLH 기준 중 3개 이상으로 정의됩니다.
- 발열
- 비장비대(재발성 또는 악화)
- 호중구
- 저섬유소원혈증(피브리노겐
- 가용성 IL-2 수용체 수준 ≥ 2400 U/L
- CNS 증상 악화 또는 일차 치료 의사가 CNS HLH와 일치하는 것으로 간주하는 새로운 비정상적인 뇌 자기 공명 영상(MRI) 소견 또는 CSF 세포 수 >5(혈구 포식 작용이 있거나 없음) 또는 정상 또는 CSF 네오프테린의 제도적 상한보다 높은 CSF 단백질 기관의 정상 상한선보다 높음
- BM 또는 다른 조직에서 혈구식세포증의 존재
- 최소 3일 동안 페리틴 × 2 평가 증가(두 수준 모두 >2000 ng/dL이어야 함)
- 환자는 반응이 없거나 유지함으로써 이전 요법에 반응하지 않은 것으로 주치의에 의해 간주되어야 합니다.
환자는 이전에 HLH 지시 요법을 받았어야 합니다.
- 최소 2주간의 스테로이드(최소 5mg/m^2/일 덱사메타손 또는 1mg/kg/일 메틸프레드니솔론에 해당) 및 최소 2회 용량의 에토포사이드(마지막 에토포사이드 용량과 시작 룩솔리티닙 사이에 최소 7일 간격) ); 또는
- ATG 최소 1회 용량(마지막 ATG 용량과 룩솔리티닙 시작 사이에 최소 7일 간격)
- 환자 또는 부모/LAR은 정보에 입각한 동의를 제공해야 합니다.
제외 기준: 최전선 및 인양 무기:
- 환자의 나이는 22세입니다.
- 환자의 체중
- 환자는 고립된 CNS 질환이 있습니다.
- 수명은
- 환자가 요구할 가능성이 있음
- 크레아티닌 청소율(CrCl)이 있는 환자
- 환자는 다음과 같이 정의되는 중증 장기 기능 장애의 증거가 있습니다. 중증 간 기능 장애(ALT >1000 U/L), 또는 전리성 지원 또는 체외 생명 지원이 필요한 심폐 기능 장애, 또는 고주파 진동 환기, 기타 형태의 호흡 지원 또는 환기가 허용됨 환자가 승압제를 복용하지 않는 경우)
- 기존 류마티스 장애가 있는 환자.
- 활동성 악성 종양이 알려진 환자.
- HLH 치료를 위해 조혈모세포이식을 한 경우를 제외하고 이전 조혈모세포이식 환자.
- 환자가 임신 중이거나 수유 중입니다.
- 예상 연구 기간 내에 아이를 임신하거나 출산할 것으로 예상되는 환자 및/또는 스크리닝 방문부터 시작하여 치료 방문이 끝날 때까지 연구 기간 동안 매우 효과적인 피임 방법을 사용하지 않으려는 환자.
- 환자는 곰팡이 질병이 의심되거나 알려졌습니다.
- 환자는 PO 또는 NG 약물 투여를 견딜 수 없습니다.
- 환자는 리팜핀 또는 세인트 존스 워트를 복용하고 있습니다.
- 환자가 다른 연구용 제제를 복용 중이거나 다른 치료 프로토콜에 등록되어 있습니다.
- 환자, 부모 또는 LAR이 정보에 입각한 동의를 제공할 수 없거나 제공할 의사가 없습니다.
Frontline Arm에 대한 추가 제외 기준:
- 환자는 JAK 억제제(룩소리티닙 포함), ATG, 알렘투주맙, 에토포사이드, 토실리주맙, 에마팔루맙 또는 스테로이드나 아나킨라(전선군 포함 기준, #5에 정의된 대로) 이외의 기타 HLH 관련 요법으로 치료를 받았거나 받고 있습니다.
회수 부문에 대한 추가 제외 기준:
- 환자는 지난 3개월 이내에 JAK 억제제(ruxolitinib 포함) 또는 alemtuzumab으로 치료를 받았거나 받고 있습니다.
- 환자는 이 시험의 Frontline Arm에서 치료를 받았습니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 인양 팔
재발성/불응성 HLH 환자는 룩솔리티닙 PO 또는 NGT와 덱사메타손 PO 또는 IV를 투여받습니다.
질병 반응에 따라 Etoposide IV가 추가됩니다.
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8주 동안 하루에 두 번 경구(PO) 또는 비위관(NGT)으로 투여
다른 이름들:
8주 동안 하루에 두 번 정맥 주사(IV) 또는 경구 투여(PO)
다른 이름들:
8주 동안 일주일에 한 번 정맥 주사(IV)
다른 이름들:
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실험적: 프론트라인 암
안전 단계: 새로 진단된 HLH 환자는 룩소리티닙 PO 또는 NGT와 덱사메타손, PO 또는 IV를 받게 됩니다. 질병 반응에 따라 에토포사이드 IV가 추가됩니다. 확장 단계: 새로 진단된 HLH 치료를 받은 환자는 MTD 용량의 룩소리티닙 PO 또는 NGT로 시작합니다. 덱사메타손은 PO 또는 IV로 투여됩니다. 질병 반응에 따라 에토포사이드 IV가 추가됩니다. |
8주 동안 하루에 두 번 경구(PO) 또는 비위관(NGT)으로 투여
다른 이름들:
8주 동안 하루에 두 번 정맥 주사(IV) 또는 경구 투여(PO)
다른 이름들:
8주 동안 일주일에 한 번 정맥 주사(IV)
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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완전 반응(CR)/불완전한 혈액학적 회복을 동반한 완전 반응(CRi)
기간: 8주
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치료 8주 종료 시 CR/CRi 기준을 충족하는 환자의 수와 비율로 보고됩니다.
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8주
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룩소리티닙 함유 요법과 관련된 부작용(AE)
기간: 최대 8주
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누적 발생률은 이환율과 사망률을 초래하는 심각한 독성에 대해 Kalbfleisch-Prentice 방법으로 추정됩니다.
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최대 8주
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룩소리티닙 함유 요법과 관련된 부작용(AE)
기간: 진단 후 최대 1년
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누적 발생률은 이환율과 사망률을 초래하는 심각한 독성에 대해 Kalbfleisch-Prentice 방법으로 추정됩니다.
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진단 후 최대 1년
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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전체 응답(CR/CRi + 부분 응답[PR]))
기간: 8주
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치료 8주 종료 시 반응(CR/CRi + PR) 기준을 충족하는 환자의 수 및 백분율/비율로 보고됩니다.
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8주
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8주까지 생존
기간: 8주
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8주가 끝날 때까지 생존하는 환자의 비율(확률)은 Frontline 및 Salvage Arms에서 각각 95% 정확한 이항 CI와 함께 샘플 비율로 추정됩니다.
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8주
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동종이계 조혈모세포이식을 계획하고 있는 환자의 동종조혈모세포이식(HSCT) 생존율
기간: 최대 1년
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HSCT에 대한 생존 비율(확률)은 Frontline 및 Salvage Arms에서 각각 95% 정확한 이항 CI와 함께 샘플 비율로 추정됩니다.
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최대 1년
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치료 프로토콜 시작 후 1년까지 생존
기간: 치료 시작 후 1년
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1년 전체 생존(OS) 비율은 모든 환자에서 추정됩니다.
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치료 시작 후 1년
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조혈모세포이식 후 1년 생존
기간: HSCT 후 1년
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HSCT 후 1년 전체 생존(OS) 비율은 이식을 받은 환자에서 Frontline 및 Salvage Arms에서 각각 추정됩니다.
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HSCT 후 1년
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응답 시간(CR/CRi 또는 PR)
기간: 2, 4, 6, 8주 차에
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8주차 반응 평가를 위한 CRi를 포함한 CR/PR까지의 평균 시간(각각 Frontline 및 Salvage Arms에서 95% CI와 함께 샘플 평균으로 추정됩니다.
시간 중앙값은 95% 유한 샘플 CI와 함께 샘플 중앙값으로 추정됩니다.
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2, 4, 6, 8주 차에
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 연구 의자: Melissa Hines, MD, St. Jude Children's Research Hospital
- 연구 의자: Kim E. Nichols, MD, St. Jude Children's Research Hospital
간행물 및 유용한 링크
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
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마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
- 병리학적 과정
- 질병 속성
- 림프계 질환
- 조직구증, 비랑게르한스세포
- 조직구증
- 병리학적 상태, 징후 및 증상
- 헴 및 림프병
- 회귀
- 림프조직구증, 혈구포식
- 황 화합물
- 유기 화학 물질
- 탄화수소
- 탄화수소, 순환
- 탄수화물
- Podophyllotoxin
- 테트라 하이드로 나프탈렌
- 나프탈렌
- 다 환식 방향족 탄화수소
- 탄화수소, 방향족
- 다 환식 화합물
- 글루코 시드
- 글리코 사이드
- Pretadienes
- 임신
- 스테로이드
- 융합 링 화합물
- 스테로이드, 불소
- 벤젠 유도체
- 설 폰산
- 황산
- Pregnadienetriols
- 벤젠 설포 네이트
- 아릴 설포 네이트
- 아릴 설 폰산
- 덱사메타손
- 에토포시드
- 칼슘 도베실레이트
- RUXOLITINIB
- 에토 포 시드 포스페이트
기타 연구 ID 번호
- HLHRUXO
- NCI-2020-08320 (레지스트리 식별자: NCI Clinical Trial Registration)
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
IPD 계획 설명
IPD 공유 기간
IPD 공유 액세스 기준
IPD 공유 지원 정보 유형
- 연구_프로토콜
- 수액
- ICF
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품
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