Uso di un regime contenente ruxolitinib adattato alla risposta per il trattamento della linfoistiocitosi emofagocitica

Braccio di prima linea: fase di sicurezza e fase di espansione

Fase di sicurezza: il braccio di prima linea inizierà con una fase di sicurezza per identificare una dose fattibile e sicura di ruxolitinib da somministrare in combinazione con gli agenti "gold standard" diretti da HLH desametasone ed etoposide. Per questa parte dello studio saranno inclusi un minimo di 6 pazienti affetti da HLH di nuova diagnosi. Questi pazienti riceveranno prima ruxolitinib 25 mg/m^2/dose per via orale BID (due volte al giorno), desametasone 5 mg/m^2/dose PO o EV BID ed etoposide 150 mg/m^2/dose EV settimanalmente. La somministrazione di etoposide deve essere iniziata entro le prime 24-48 ore. La prima dose di desametasone ed etoposide sarà almeno 8 ore dopo la prima dose di ruxolitinib ai fini del test PK, ma i pazienti non saranno esclusi se il desametasone è già stato avviato prima di iniziare ruxolitinib. La dose di ruxolitinib può essere aumentata o ridotta secondo necessità, sulla base delle tossicità osservate e dei surrogati della risposta alla malattia. Il desametasone verrà svezzato ogni 2 settimane. In caso di riattivazione della malattia, i pazienti riceveranno una reintensificazione individualizzata.

Fase di espansione: quando viene identificata una dose di ruxolitinib ritenuta fattibile e sicura, inizierà la fase di espansione del braccio di prima linea. I pazienti con HLH di nuova diagnosi nella fase di espansione riceveranno ruxolitinib (alla dose massima tollerata [MTD] stabilita nella fase di sicurezza) e desametasone 5 mg/m^2/dose per via orale o EV BID. La prima dose di desametasone verrà somministrata almeno 8 ore dopo la prima dose di ruxolitinib ai fini del test PK, ma i pazienti non saranno esclusi se il desametasone è già stato avviato prima dell'inizio di ruxolitinib. Le valutazioni della risposta alla malattia saranno completate a 1, 2, 4, 6 e 8 settimane. Il trattamento sarà individualizzato in base alla risposta.

I pazienti il ​​cui HLH risponde favorevolmente dopo 1 settimana (DS 8) di terapia (ad esempio, risposta favorevole (FR), settimana 1) rimarranno su ruxolitinib e desametasone. Fintanto che i pazienti mostrano una CR o una risposta parziale (PR) alla settimana 2 (SD15), ruxolitinib e desametasone sono tollerati e i pazienti sono clinicamente stabili, continueranno ad assumere entrambi gli agenti per il resto del periodo di studio di 8 settimane. Il desametasone verrà svezzato ogni 2 settimane come tollerato. In caso di riattivazione della malattia, la terapia sarà nuovamente intensificata.

Ai pazienti il ​​cui HLH risponde sfavorevolmente dopo 1 settimana (SD8) di terapia (ad es. risposta sfavorevole, settimana 1) verrà aggiunto etoposide (150 mg/m^2/dose, IV settimanalmente). Se il paziente incontra CR o PR alla settimana 2 (SD15), il trattamento combinato con ruxolitinib, desametasone ed etoposide verrà continuato fino alla valutazione della malattia alla settimana 4 (SD 29). Se i pazienti hanno una CR o una PR alla settimana 4 di valutazione della malattia (SD 29) o successiva, ulteriori dosi di etoposide possono essere trattenute a discrezione del PI del sito. Lo svezzamento con desametasone può continuare oltre il periodo di studio di 8 settimane. I pazienti il ​​​​cui HLH non risponde favorevolmente (ad esempio, mostrano non risposta (NR), malattia progressiva (PD)) nonostante il trattamento con ruxolitinib, desametasone ed etoposide saranno sospesi dal trattamento e la terapia di salvataggio sarà presa in considerazione e decisa dal medico curante .

Braccio di salvataggio: i pazienti con HLH recidivato/refrattario saranno trattati nel braccio di salvataggio. Non saranno inclusi nella Fase di Sicurezza; invece, saranno trattati utilizzando l'approccio adattato alla risposta. I pazienti possono essere arruolati nel braccio di salvataggio mentre è in corso la fase di sicurezza. I pazienti riceveranno ruxolitinib 25 mg/m^2/dose per via orale BID e desametasone 5 mg/m^2/dose per via orale o IV BID. La prima dose di desametasone verrà somministrata almeno 8 ore dopo la prima dose di ruxolitinib ai fini del test PK, ma i pazienti non saranno esclusi se il desametasone è già stato avviato prima di iniziare ruxolitinib. Le valutazioni della risposta alla malattia saranno completate a 1, 2, 4, 6 e 8 settimane. Il trattamento sarà individualizzato in base alla risposta come descritto per la fase di espansione del braccio di prima linea. Quando l'MTD di ruxolitinib è stato determinato nella fase di sicurezza del braccio di prima linea, sarà la dose utilizzata per eventuali ulteriori pazienti arruolati nel braccio di salvataggio. Tutti i pazienti già nel braccio di salvataggio che non mostrano effetti avversi o tossicità a una dose assegnata di 25 mg/m^2 BID continueranno con questa dose per il periodo di studio di 8 settimane.

Riattivazione dell'HLH: per i pazienti che inizialmente rispondono favorevolmente ma poi peggiorano (ad es. "riattivazione") durante le fasi successive dell'induzione quando il desametasone viene svezzato, il desametasone verrà aumentato nuovamente a 5 mg/m^2/dose PO/IV BID (10 mg/m^2/giorno). Se il paziente assume una dose ridotta di ruxolitinib a causa di precedenti tossicità, la dose di ruxolitinib può essere aumentata alla dose iniziale del paziente, a condizione che la o le precedenti tossicità si siano risolte per almeno 1 settimana. I pazienti il ​​cui HLH risponde favorevolmente continueranno a ricevere ruxolitinib e desametasone o ruxolitinib, desametasone ed etoposide. I pazienti che ricevono ruxolitinib, desametasone ed etoposide il cui HLH risponde sfavorevolmente saranno sospesi dal trattamento e saranno presi in considerazione per una terapia di salvataggio alternativa. Per i pazienti che ricevono ruxolitinib e desametasone il cui HLH risponde sfavorevolmente, può essere aggiunto etoposide. Se la risposta è favorevole, il paziente continuerà con tutti e 3 i farmaci. Se la risposta è sfavorevole dopo l'aggiunta di etoposide, il paziente verrà sospeso dal trattamento e sarà preso in considerazione per una terapia di salvataggio alternativa.

Tutti i pazienti con malattia del SNC riceveranno MTX intratecale (IT) e idrocortisone (HC), per dosaggio basato sull'età, una volta alla settimana per un massimo di 4 settimane.

I pazienti saranno seguiti per un anno dopo l'inizio della terapia del protocollo o 1 anno dopo l'HSCT (per quelli sottoposti a HSCT).