Vasteeseen mukautetun ruksolitinibia sisältävän hoito-ohjelman käyttö hemofagosyyttisen lymfohistiosytoosin hoitoon

Etuvarsi: turvavaihe ja laajennusvaihe

Turvavaihe: Frontline Arm aloitetaan turvavaiheella, jotta voidaan tunnistaa toteuttamiskelpoinen ja turvallinen ruksolitinibiannos, joka annetaan yhdessä "kultastandardin" HLH-ohjattujen aineiden, deksametasonin ja etoposidin, kanssa. Tähän tutkimuksen osaan otetaan mukaan vähintään 6 äskettäin diagnosoitua HLH-potilasta. Nämä potilaat saavat ensin ruksolitinibia 25 mg/m^2/annos suun kautta kahdesti päivässä, deksametasonia 5 mg/m^2/annos PO tai IV BID ja etoposidia 150 mg/m^2/annos IV viikoittain. Etoposidin annostelu tulee aloittaa ensimmäisten 24–48 tunnin kuluessa. Ensimmäinen deksametasonin ja etoposidin annos on vähintään 8 tunnin kuluttua ensimmäisestä ruksolitinibiannoksesta PK-testausta varten, mutta potilaita ei suljeta pois, jos deksametasoni on aloitettu jo ennen ruksolitinibihoidon aloittamista. Ruksolitinibin annosta voidaan nostaa tai pienentää tarpeen mukaan havaittujen toksisuuksien ja sairausvasteen korvikkeiden perusteella. Deksametasoni vieroitettuna 2 viikon välein. Jos sairaus aktivoituu uudelleen, potilaat saavat yksilöllistä tehostusta.

Laajennusvaihe: Kun käyttökelpoiseksi ja turvalliseksi katsottu ruksolitinibin annos tunnistetaan, etulinjavarren laajennusvaihe alkaa. Potilaat, joilla on äskettäin diagnosoitu HLH laajennusvaiheessa, saavat ruksolitinibia (turvallisuusvaiheessa määritellyllä maksimaalisella siedetyllä annoksella [MTD]) ja deksametasonia 5 mg/m^2/annos suun kautta tai IV BID. Ensimmäinen deksametasoninannos annetaan vähintään 8 tunnin kuluttua ensimmäisestä ruksolitinibiannoksesta PK-testausta varten, mutta potilaita ei suljeta pois, jos deksametasoni on aloitettu jo ennen ruksolitinibihoidon aloittamista. Taudin vastearvioinnit valmistuvat 1, 2, 4, 6 ja 8 viikon kuluttua. Hoito räätälöidään vasteen perusteella.

Potilaat, joiden HLH reagoi suotuisasti 1 viikon (SD 8) hoidon jälkeen (esim. myönteinen vaste (FR), viikko 1), jatkavat ruksolitinibi- ja deksametasonihoitoa. Niin kauan kuin potilaat osoittavat CR- tai osittaisen vasteen (PR) viikolla 2 (SD15), ruksolitinibi ja deksametasoni ovat siedettyjä ja potilaat ovat kliinisesti stabiileja, he jatkavat molempien lääkkeiden käyttöä jäljellä olevan 8 viikon tutkimusjakson ajan. Deksametasoni vieroitettuna 2 viikon välein siedettynä. Jos sairaus aktivoituu uudelleen, hoitoa tehostetaan uudelleen.

Potilaille, joiden HLH reagoi epäsuotuisasti 1 viikon (SD8) hoidon jälkeen (esim. epäsuotuisa vaste, viikko 1), lisätään etoposidia (150 mg/m^2/annos, IV viikoittain). Jos potilas saavuttaa CR:n tai PR:n viikolla 2 (SD15), ruksolitinibin, deksametasonin ja etoposidin yhdistelmähoitoa jatketaan viikon 4 sairauden arviointiin (SD 29). Jos potilailla on CR tai PR viikon 4 sairauden arvioinnissa (SD 29) tai myöhemmin, lisää etoposidiannoksia voidaan pitää paikan PI:n harkinnan mukaan. Deksametasonin vieroitus voi jatkua 8 viikon tutkimusjakson jälkeen. Potilaat, joiden HLH ei reagoi suotuisasti (esim. vasteeton (NR), etenevä sairaus (PD)) ruksolitinibi-, deksametasoni- ja etoposidihoidosta huolimatta, hoito keskeytetään, ja hoitava lääkäri harkitsee pelastushoitoa ja päättää siitä. .

Pelastusvarsi: Potilaita, joilla on uusiutunut/refraktorinen HLH, hoidetaan pelastusvarrella. Niitä ei sisällytetä turvallisuusvaiheeseen; sen sijaan niitä käsitellään vasteeseen mukautetun lähestymistavan avulla. Potilaat voidaan kirjata pelastusvarteen turvallisuusvaiheen ollessa meneillään. Potilaat saavat ruksolitinibia 25 mg/m^2/annos suun kautta kahdesti vuorokaudessa ja deksametasonia 5 mg/m^2/annos suun kautta tai IV BID. Ensimmäinen deksametasoniannos annetaan vähintään 8 tunnin kuluttua ensimmäisestä ruksolitinibiannoksesta PK-testausta varten, mutta potilaita ei suljeta pois, jos deksametasoni on aloitettu jo ennen ruksolitinibihoidon aloittamista. Taudin vastearvioinnit valmistuvat 1, 2, 4, 6 ja 8 viikon kuluttua. Hoito räätälöidään vasteen perusteella, kuten on kuvattu etulinjan käsivarren laajennusvaiheessa. Kun ruksolitinibin MTD on määritetty etulinjan turvavaiheessa, se on annos, jota käytetään kaikille lisäpotilaille, jotka on merkitty pelastusvarteen. Kaikki potilaat, jotka ovat jo Salvage Armissa ja joilla ei ole haitallisia vaikutuksia tai toksisuutta määritetyllä annoksella 25 mg/m^2 kahdesti vuorokaudessa, jatkavat tällä annoksella 8 viikon tutkimusjakson ajan.

HLH:n uudelleenaktivointi: Potilaille, jotka reagoivat aluksi suotuisasti, mutta sitten pahenevat (esim. "aktivoituvat") myöhemmissä induktiovaiheissa, kun deksametasoni on vieroitettu, deksametasoni nostetaan takaisin tasolle 5 mg/m^2/annos PO/IV BID (10 mg/m^2/päivä). Jos potilas saa pienennettyä ruksolitinibin annosta aikaisempien toksisuuksien vuoksi, ruksolitinibiannosta voidaan suurentaa potilaan aloitusannokseen edellyttäen, että aikaisempi toksisuus on hävinnyt vähintään viikon ajan. Potilaat, joiden HLH reagoi myönteisesti, saavat edelleen ruksolitinibia ja deksametasonia tai ruksolitinibia, deksametasonia ja etoposidia. Ruksolitinibia, deksametasonia ja etoposidia saavat potilaat, joiden HLH reagoi epäsuotuisasti, lopetetaan hoidosta ja heille harkitaan vaihtoehtoista pelastushoitoa. Ruksolitinibia ja deksametasonia saaville potilaille, joiden HLH reagoi epäsuotuisasti, voidaan lisätä etoposidi. Jos vaste on myönteinen, potilas jatkaa kaikkien kolmen lääkkeen käyttöä. Jos vaste on kielteinen etoposidin lisäämisen jälkeen, potilas lopetetaan hoidosta ja hänelle harkitaan vaihtoehtoista pelastushoitoa.

Kaikki keskushermostosairautta sairastavat potilaat saavat intratekaalista (IT) MTX:ää ja hydrokortisonia (HC) ikään perustuvan annostuksen mukaan kerran viikossa enintään 4 viikon ajan.

Potilaita seurataan vuoden ajan protokollahoidon aloittamisen jälkeen tai 1 vuoden HSCT:n jälkeen (niillä, joille tehdään HSCT).