Použití režimu s obsahem ruxolitinibu přizpůsobeného na odezvu k léčbě hemofagocytární lymfocytózy

Přední rameno: Bezpečnostní fáze a fáze expanze

Bezpečnostní fáze: Přední rameno začne bezpečnostní fází, aby se určila proveditelná a bezpečná dávka ruxolitinibu, která má být podána v kombinaci s „zlatým standardem“ HLH-řízenými látkami dexamethasonem a etoposidem. Pro tuto část studie bude zahrnuto minimálně 6 nově diagnostikovaných pacientů s HLH. Tito pacienti budou nejprve dostávat ruxolitinib 25 mg/m^2/dávka ústy BID (dvakrát denně), dexamethason 5 mg/m^2/dávka PO nebo IV BID a etoposid 150 mg/m^2/dávka IV týdně. Dávkování etoposidu má být zahájeno během prvních 24-48 hodin. První dávka dexamethasonu a etoposidu bude pro účely farmakokinetického testování podána nejméně 8 hodin po první dávce ruxolitinibu, ale pacienti nebudou vyloučeni, pokud již byla léčba dexamethasonem zahájena před zahájením léčby ruxolitinibem. Dávka ruxolitinibu může být podle potřeby eskalována nebo deeskalována na základě pozorovaných toxicit a zástupných reakcí na onemocnění. Dexamethason bude vysazen každé 2 týdny. V případě reaktivace onemocnění dostanou pacienti individuální reintenzifikaci.

Fáze expanze: Když je identifikována dávka ruxolitinibu považovaná za proveditelnou a bezpečnou, začne fáze expanze přední linie paže. Pacienti s nově diagnostikovanou HLH v expanzní fázi budou dostávat ruxolitinib (v maximální tolerované dávce [MTD] stanovené v bezpečnostní fázi) a dexamethason 5 mg/m^2/dávka ústy nebo IV BID. První dávka dexamethasonu bude podána nejméně 8 hodin po první dávce ruxolitinibu pro účely farmakokinetického testování, ale pacienti nebudou vyloučeni, pokud již byla léčba dexamethasonem zahájena před zahájením léčby ruxolitinibem. Hodnocení reakce na onemocnění bude dokončeno po 1, 2, 4, 6 a 8 týdnech. Léčba bude individuální na základě odpovědi.

Pacienti, jejichž HLH odpovídá příznivě po 1 týdnu (SD 8) terapie (např. příznivá odpověď (FR), týden 1), zůstanou na ruxolitinibu a dexametazonu. Dokud pacienti vykazují CR nebo částečnou odpověď (PR) v týdnu 2 (SD15), ruxolitinib a dexamethason jsou tolerováni a pacienti jsou klinicky stabilní, zůstanou na obou látkách po zbytek 8týdenního období studie. Dexamethason bude vysazen každé 2 týdny podle tolerance. V případě reaktivace onemocnění bude terapie znovu zintenzivněna.

Pacientům, jejichž HLH reaguje nepříznivě po 1 týdnu (SD8) terapie (např. nepříznivá odpověď, týden 1), bude přidán etoposid (150 mg/m^2/dávka, IV týdně). Pokud pacient splní CR nebo PR ve 2. týdnu (SD15), bude kombinovaná léčba ruxolitinibem, dexamethasonem a etoposidem pokračovat až do hodnocení onemocnění ve 4. týdnu (SD 29). Pokud mají pacienti CR nebo PR ve 4. týdnu hodnocení onemocnění (SD 29) nebo později, další dávky etoposidu mohou být ponechány na místě podle uvážení PI. Odstavení dexamethasonu může pokračovat i po 8týdenním období studie. Pacienti, jejichž HLH nereaguje příznivě (např. vykazují non-response (NR), progresivní onemocnění (PD)) navzdory léčbě ruxolitinibem, dexamethasonem a etoposidem, budou vysazeni a ošetřující lékař zváží a rozhodne o záchranné terapii. .

Záchranné rameno: Pacienti s relabující/refrakterní HLH budou léčeni na záchranném rameni. Nebudou zahrnuty do bezpečnostní fáze; místo toho se s nimi bude zacházet pomocí přístupu přizpůsobeného reakci. Pacienti mohou být zařazeni do záchranného ramene v průběhu bezpečnostní fáze. Pacienti budou dostávat ruxolitinib 25 mg/m^2/dávka ústy BID a dexamethason 5 mg/m^2/dávka ústy nebo IV BID. První dávka dexamethasonu bude podána nejméně 8 hodin po první dávce ruxolitinibu pro účely testování farmakokinetiky, ale pacienti nebudou vyloučeni, pokud již byla léčba dexamethasonem zahájena před zahájením léčby ruxolitinibem. Hodnocení reakce na onemocnění bude dokončeno po 1, 2, 4, 6 a 8 týdnech. Léčba bude individualizována na základě odpovědi, jak je popsáno pro fázi expanze přední linie paže. Když byla MTD ruxolitinibu stanovena v bezpečnostní fázi ramene přední linie, bude to dávka použitá pro všechny další pacienty zařazené do ramene pro záchranu. Všichni pacienti, kteří jsou již na záchranném rameni a nevykazují žádné nežádoucí účinky nebo toxicitu při přidělené dávce 25 mg/m^2 BID, budou pokračovat v této dávce po dobu 8 týdnů studie.

Reaktivace HLH: U pacientů, kteří zpočátku reagují příznivě, ale pak se zhorší (např. „reaktivují“) během pozdějších fází indukce, když je dexamethason vysazen, bude dexamethason zvýšen zpět na 5 mg/m^2/dávka PO/IV BID (10 mg/m^2/den). Pokud pacient užívá sníženou dávku ruxolitinibu kvůli předchozí toxicitě (toxicitě), dávka ruxolitinibu může být zvýšena na počáteční dávku pacienta za předpokladu, že předchozí toxicita (toxicity) odezněla alespoň na 1 týden. Pacienti, jejichž HLH odpovídá příznivě, budou i nadále dostávat ruxolitinib a dexamethason nebo ruxolitinib, dexamethason a etoposid. Pacienti užívající ruxolitinib, dexamethason a etoposid, jejichž HLH reaguje nepříznivě, budou vysazeni z léčby a bude u nich zvážena alternativní záchranná terapie. U pacientů užívajících ruxolitinib a dexamethason, jejichž HLH reaguje nepříznivě, lze přidat etoposid. Pokud je odpověď příznivá, pacient bude pokračovat ve všech 3 lécích. Pokud je odpověď po přidání etoposidu nepříznivá, bude pacientovi léčba přerušena a bude zvážena alternativní záchranná terapie.

Všichni pacienti s onemocněním CNS budou dostávat intratekální (IT) MTX a hydrokortison (HC) v závislosti na věku jednou týdně po dobu až 4 týdnů.

Pacienti budou sledováni jeden rok po zahájení protokolární terapie nebo 1 rok po HSCT (pro ty, kteří podstupují HSCT).