Zastosowanie dostosowanego do odpowiedzi schematu zawierającego ruksolitynib w leczeniu limfohistiocytozy hemofagocytarnej

Ramię linii frontu: faza bezpieczeństwa i faza ekspansji

Faza bezpieczeństwa: Ramię Frontline rozpocznie się od fazy bezpieczeństwa w celu określenia możliwej i bezpiecznej dawki ruksolitynibu do podania w połączeniu ze „złotym standardem” środkami ukierunkowanymi na HLH, deksametazonem i etopozydem. W tej części badania zostanie włączonych co najmniej 6 nowo zdiagnozowanych pacjentów z HLH. Pacjenci ci otrzymają najpierw ruksolitynib 25 mg/m2/dawkę doustnie BID (dwa razy dziennie), deksametazon 5 mg/m2/dawkę PO lub IV BID oraz etopozyd 150 mg/m2/dawkę IV raz w tygodniu. Dawkowanie etopozydu należy rozpocząć w ciągu pierwszych 24-48 godzin. Pierwsza dawka deksametazonu i etopozydu zostanie podana co najmniej 8 godzin po pierwszej dawce ruksolitynibu w celu przeprowadzenia badań farmakokinetycznych, ale pacjenci nie będą wykluczeni, jeśli podawanie deksametazonu rozpoczęto już przed rozpoczęciem leczenia ruksolitynibem. Dawkę ruksolitynibu można zwiększać lub zmniejszać w razie potrzeby, w oparciu o zaobserwowane działania toksyczne i surogaty odpowiedzi choroby. Deksametazon będzie odstawiany co 2 tygodnie. W przypadku reaktywacji choroby pacjenci otrzymają zindywidualizowaną ponowną intensyfikację.

Faza ekspansji: Kiedy zostanie określona dawka ruksolitynibu uznana za wykonalną i bezpieczną, rozpocznie się faza ekspansji ramienia pierwszej linii. Pacjenci z nowo rozpoznaną HLH w fazie ekspansji otrzymają ruksolitynib (w maksymalnej tolerowanej dawce [MTD] ustalonej w fazie bezpieczeństwa) i deksametazon w dawce 5 mg/m^2/dawkę doustnie lub dożylnie dwa razy na dobę. Pierwsza dawka deksametazonu zostanie podana co najmniej 8 godzin po pierwszej dawce ruksolitynibu w celu przeprowadzenia badań farmakokinetycznych, ale pacjenci nie będą wykluczeni, jeśli podawanie deksametazonu rozpoczęto już przed rozpoczęciem leczenia ruksolitynibem. Ocena odpowiedzi na chorobę zostanie zakończona po 1, 2, 4, 6 i 8 tygodniach. Leczenie zostanie zindywidualizowane w zależności od odpowiedzi.

Pacjenci, u których HLH pozytywnie reaguje po 1 tygodniu (SD 8) terapii (np. korzystna odpowiedź (FR), tydzień 1) pozostaną na ruksolitynibie i deksametazonie. Dopóki pacjenci wykażą CR lub częściową odpowiedź (PR) w tygodniu 2 (SD15), ruksolitynib i deksametazon są tolerowani, a pacjenci są stabilni klinicznie, pozostaną na obu lekach przez pozostałą część 8-tygodniowego okresu badania. Deksametazon będzie odstawiany co 2 tygodnie, jeśli będzie tolerowany. W przypadku reaktywacji choroby terapia zostanie ponownie zintensyfikowana.

Pacjenci, u których HLH reaguje niekorzystnie po 1 tygodniu (SD8) terapii (np. niekorzystna odpowiedź, tydzień 1), otrzymają etopozyd (150 mg/m^2/dawkę, i.v. co tydzień). Jeśli pacjent uzyska CR lub PR w 2. tygodniu (SD15), leczenie skojarzone ruksolitynibem, deksametazonem i etopozydem będzie kontynuowane do oceny choroby w 4. tygodniu (SD 29). Jeśli u pacjentów wystąpi CR lub PR w 4. tygodniu oceny choroby (SD 29) lub później, dalsze dawki etopozydu mogą zostać wstrzymane według uznania PI ośrodka. Odstawienie deksametazonu może trwać dłużej niż 8-tygodniowy okres badania. Pacjenci, u których HLH nie reaguje pozytywnie (np. wykazują brak odpowiedzi (NR), postępującą chorobę (PD)) pomimo leczenia ruksolitynibem, deksametazonem i etopozydem, zostaną przerwani z leczenia, a lekarz prowadzący rozważy leczenie ratunkowe. .

Ramię ratunkowe: Pacjenci z nawracającym/opornym na leczenie HLH będą leczeni w grupie ratunkowej. Nie zostaną uwzględnione w fazie bezpieczeństwa; zamiast tego będą leczeni przy użyciu podejścia dostosowanego do odpowiedzi. Pacjenci mogą być zapisani do ramienia ratunkowego w trakcie fazy bezpieczeństwa. Pacjenci będą otrzymywać ruksolitynib w dawce 25 mg/m2/dawkę doustnie BID oraz deksametazon w dawce 5 mg/m2/dawkę doustnie lub IV BID. Pierwsza dawka deksametazonu zostanie podana co najmniej 8 godzin po pierwszej dawce ruksolitynibu w celu przeprowadzenia badań farmakokinetycznych, ale pacjenci nie będą wykluczani, jeśli deksametazon został już rozpoczęty przed rozpoczęciem leczenia ruksolitynibem. Ocena odpowiedzi na chorobę zostanie zakończona po 1, 2, 4, 6 i 8 tygodniach. Leczenie zostanie zindywidualizowane w oparciu o odpowiedź, jak opisano dla Fazy Ekspansji Armii Linii Frontu. Gdy MTD ruksolitynibu zostanie określona w fazie bezpieczeństwa ramienia pierwszej linii, będzie to dawka stosowana dla wszystkich dodatkowych pacjentów włączonych do ramienia ratunkowego. Wszyscy pacjenci będący już w grupie ratunkowej, którzy nie wykazują działań niepożądanych ani toksyczności przy przypisanej dawce 25 mg/m^2 dwa razy na dobę, będą nadal otrzymywać tę dawkę przez 8-tygodniowy okres badania.

Reaktywacja HLH: W przypadku pacjentów, u których początkowo odpowiedź na leczenie była pozytywna, a następnie pogorszyła się (np. „reaktywacja”) w późniejszych fazach indukcji, po odstawieniu deksametazonu, dawka deksametazonu zostanie ponownie zwiększona do 5 mg/m2/dawkę PO/IV BID (10 mg/m^2/dzień). Jeśli pacjent otrzymuje zmniejszoną dawkę ruksolitynibu z powodu wcześniejszej toksyczności, dawkę ruksolitynibu można zwiększyć do dawki początkowej pacjenta, pod warunkiem, że wcześniejsza toksyczność ustąpiła na co najmniej 1 tydzień. Pacjenci, u których HLH reaguje pozytywnie, będą nadal otrzymywać ruksolitynib i deksametazon lub ruksolitynib, deksametazon i etopozyd. Pacjenci otrzymujący ruksolitynib, deksametazon i etopozyd, u których HLH reaguje niekorzystnie, zostaną wycofani z leczenia i rozważeni jako alternatywna terapia ratunkowa. U pacjentów otrzymujących ruksolitynib i deksametazon, u których HLH reaguje niekorzystnie, można dodać etopozyd. Jeśli odpowiedź jest korzystna, pacjent będzie kontynuował przyjmowanie wszystkich 3 leków. Jeśli po dodaniu etopozydu odpowiedź będzie niekorzystna, pacjent zostanie odstawiony od leczenia i zostanie rozważony alternatywna terapia ratunkowa.

Wszyscy pacjenci z chorobą OUN będą otrzymywać dokanałowo (IT) MTX i hydrokortyzon (HC), zgodnie z dawkowaniem dostosowanym do wieku, raz w tygodniu przez okres do 4 tygodni.

Pacjenci będą obserwowani przez rok po rozpoczęciu terapii zgodnej z protokołem lub 1 rok po HSCT (w przypadku osób poddawanych HSCT).