使用含有 Ruxolitinib 的反应适应方案治疗噬血细胞性淋巴组织细胞增生症
本研究是一项多中心 Ib/II 期、2 组非随机临床试验，旨在确定结合 ruxolitinib、地塞米松和依托泊苷的反应适应方案作为一线治疗新诊断的噬血细胞性淋巴组织细胞增生症患者的疗效和耐受性（ HLH）或作为复发/难治性 HLH 患者的补救疗法。
主要目标
- 确定针对新诊断 HLH 患者的反应适应性鲁索替尼方案的疗效和耐受性。
次要目标
- 描述针对复发/难治性 HLH 患者的反应适应性鲁索替尼方案的疗效和耐受性。
- 描述新诊断或复发/难治性 HLH 患者的总体反应和结果，这些患者接受了这种适应反应的含鲁索替尼方案治疗。
探索目标
- 评估 ruxolitinib 的药代动力学 (PK) 参数，评估 ruxolitinib 药代动力学的协变量，并测试药物的有效性是否与全身药物暴露相关。
- 查询特定的免疫生物标志物并确定这些生物标志物的水平是否与疾病反应和结果相关。
研究概览
详细说明
前线部队：安全阶段和扩展阶段
安全阶段：前线部门将从安全阶段开始，以确定可行且安全的 ruxolitinib 剂量，与“黄金标准”HLH 导向剂地塞米松和依托泊苷联合使用。 对于这部分试验，将至少包括 6 名新诊断的 HLH 患者。 这些患者将首先接受 ruxolitinib 25 mg/m^2/剂量口服 BID（每天两次）、地塞米松 5 mg/m^2/剂量 PO 或 IV BID，以及依托泊苷 150 mg/m^2/剂量 IV 每周一次。 依托泊苷给药将在最初的 24-48 小时内开始。 地塞米松和依托泊苷的首剂将在鲁索替尼首次给药后至少 8 小时用于 PK 测试目的，但如果在开始鲁索替尼之前已经开始使用地塞米松，则不会排除患者。 根据观察到的毒性和疾病反应的替代指标，ruxolitinib 的剂量可以根据需要增加或减少。 地塞米松将每 2 周断奶一次。 在疾病复发的情况下，患者将接受个体化的再强化治疗。
扩展阶段：当确定了被认为可行且安全的 ruxolitinib 剂量时，前线组的扩展阶段将开始。 在扩展阶段新诊断出 HLH 的患者将接受 ruxolitinib（在安全阶段确定的最大耐受剂量 [MTD]）和地塞米松 5 mg/m^2/剂，口服或 IV BID。 首剂地塞米松将在首次给药 ruxolitinib 后至少 8 小时给予，用于 PK 测试目的，但如果在开始 ruxolitinib 之前已经开始使用地塞米松，则不会排除患者。 疾病反应评估将在第 1、2、4、6 和 8 周完成。 治疗将根据反应进行个体化。
治疗 1 周 (SD 8) 后 HLH 反应良好的患者（例如，良好反应 (FR)，第 1 周）将继续使用芦可替尼和地塞米松。 只要患者在第 2 周 (SD15) 显示 CR 或部分反应 (PR)，ruxolitinib 和地塞米松是耐受的，并且患者临床稳定，他们将在 8 周研究期的剩余时间内继续使用这两种药物。 如能耐受，地塞米松将每 2 周停用一次。 如果疾病重新激活，将重新加强治疗。
治疗 1 周 (SD8) 后 HLH 反应不利的患者（例如，不良反应，第 1 周）将添加依托泊苷（150 mg/m^2/剂量，每周静脉注射）。 如果患者在第 2 周 (SD15) 达到 CR 或 PR，则将继续使用 ruxolitinib、地塞米松和依托泊苷进行联合治疗，直至第 4 周疾病评估 (SD 29)。 如果患者在第 4 周的疾病评估 (SD 29) 或更晚时获得 CR 或 PR，则可能会根据现场 PI 的判断进一步给予依托泊苷。 地塞米松断奶可能会在 8 周研究期之后继续进行。 尽管使用鲁索替尼、地塞米松和依托泊苷治疗，但 HLH 反应不佳（例如，表现出无反应 (NR)、进行性疾病 (PD)）的患者将停止治疗，治疗医师将考虑并决定补救治疗.
补救组：复发/难治性 HLH 患者将在补救组接受治疗。 它们将不包括在安全阶段；相反，他们将使用适应反应的方法进行治疗。 随着安全阶段的进行，患者可能会被纳入 Salvage Arm。 患者将接受 ruxolitinib 25 mg/m^2/剂量口服 BID 和地塞米松 5 mg/m^2/剂量口服或 IV BID。 首剂地塞米松将在首次给药 ruxolitinib 后至少 8 小时给予，用于 PK 测试目的，但如果在开始 ruxolitinib 之前已经开始使用地塞米松，则不会排除患者。 疾病反应评估将在第 1、2、4、6 和 8 周完成。 治疗将根据前线组扩展阶段所述的反应进行个体化。 当在前线组的安全阶段确定 ruxolitinib 的 MTD 时，它将是用于任何在补救组登记的额外患者的剂量。 在 25 mg/m^2 BID 的指定剂量下没有显示不良反应或毒性的任何已经在 Salvage Arm 的患者将在 8 周的研究期间继续使用该剂量。
HLH 重新激活：对于在停用地塞米松后诱导的后期阶段最初反应良好但随后恶化（例如“重新激活”）的患者，地塞米松将增加回 5 mg/m^2/剂量 PO/IV BID（10毫克/米^2/天）。 如果患者由于既往毒性而减少鲁索替尼剂量，则鲁索替尼剂量可增加至患者的起始剂量，前提是既往毒性已解决至少 1 周。 HLH 反应良好的患者将继续接受 ruxolitinib 和地塞米松或 ruxolitinib、地塞米松和依托泊苷。 接受 ruxolitinib、地塞米松和依托泊苷治疗的 HLH 反应不良的患者将停止治疗，并考虑进行替代补救治疗。 对于接受芦可替尼和地塞米松治疗且 HLH 反应不良的患者，可加用依托泊苷。 如果反应良好，患者将继续服用所有 3 种药物。 如果在添加依托泊苷后反应不利，患者将停止治疗并考虑进行替代补救治疗。
所有患有 CNS 疾病的患者都将接受鞘内注射 (IT) MTX 和氢化可的松 (HC)，按年龄给药，每周一次，最多 4 周。
患者将在开始方案治疗后随访一年或在 HSCT 后随访 1 年（对于接受 HSCT 的患者）。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Melissa Hines, MD
- 电话号码：866-278-5833
- 邮箱：referralinfo@stjude.org
研究联系人备份
- 姓名：Kim E. Nichols, MD
- 电话号码：866-278-5833
- 邮箱：referralinfo@stjude.org
学习地点
-
-
Arizona
-
Phoenix、Arizona、美国、85016
- 招聘中
- Phoenix Children's Hospital
-
接触：
- Michael Henry, MD
- 电话号码：602-933-5011
- 邮箱：mhenry@phoenixchildrens.com
-
首席研究员：
- Michael Henry, MD
-
-
California
-
Orange、California、美国、92868
- 招聘中
- Children's Hospital of Orange County
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接触：
- Lilibeth Torno, MD
- 电话号码：714-509-4348
- 邮箱：ltorno@choc.org
-
首席研究员：
- Lilibeth Torno, MD
-
San Francisco、California、美国、94158
- 招聘中
- University of California San Francisco
-
接触：
- Michelle Hermiston, MD
- 电话号码：415-476-2413
- 邮箱：michelle.hermiston@ucsf.edu
-
首席研究员：
- Michelle Hermiston, MD
-
-
District of Columbia
-
Washington、District of Columbia、美国、20010
- 招聘中
- Children's National Medical Center
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接触：
- Birte Wistinghausen, MD
- 电话号码：202-476-5000
- 邮箱：bwistingha@childrensnational.org
-
首席研究员：
- Birte Wistinghausen, MD
-
-
Maryland
-
Baltimore、Maryland、美国、21287
- 招聘中
- John Hopkins University
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接触：
- Elias Zambidis, MD, PhD
-
接触：
- 电话号码：410-502-4997
- 邮箱：ezambid1@jhmi.edu
-
首席研究员：
- Elias Zambidis, MD, PhD
-
-
Massachusetts
-
Boston、Massachusetts、美国、02215
- 招聘中
- Dana-Farber Cancer Institute
-
首席研究员：
- Barbara Degar, MD
-
接触：
- Barbara Degar, MD
- 电话号码：617-632-5186
- 邮箱：Barbara_Degar@dfci.harvard.edu
-
-
New York
-
New Hyde Park、New York、美国、11040
- 招聘中
- Cohen Children's Medical Center
-
接触：
- Anshul Vagrecha, MD
- 电话号码：718-470-3460
- 邮箱：avagrecha@northwell.edu
-
首席研究员：
- Anshul Vagrecha, MD
-
-
North Carolina
-
Charlotte、North Carolina、美国、28203
- 招聘中
- Levine Children's Hospital
-
接触：
- David Gass, MD
- 电话号码：980-442-2310
- 邮箱：David.Gass@atriumhealth.org
-
首席研究员：
- David Gass, MD
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia、Pennsylvania、美国、19104
- 招聘中
- Children's Hospital of Philadelphia
-
接触：
- David Teachey, MD
- 电话号码：267-426-5802
- 邮箱：teacheyd@chop.edu
-
首席研究员：
- David Teachey, MD
-
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Tennessee
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Memphis、Tennessee、美国、38105
- 招聘中
- St. Jude Children's Research Hospital
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接触：
- Melissa Hines, MD
- 电话号码：866-278-5833
- 邮箱：referralinfo@stjude.org
-
首席研究员：
- Melissa Hines, MD
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首席研究员：
- Kim E. Nichols, MD
-
-
Texas
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Dallas、Texas、美国、75235
- 招聘中
- University of Texas Southwestern Medical Center
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接触：
- Erin Butler, MD
- 电话号码：214-456-2382
- 邮箱：Erin.Butler@UTSouthwestern.edu
-
首席研究员：
- Erin Butler, MD
-
Houston、Texas、美国、77030
- 招聘中
- Texas Children's Hospital
-
接触：
- Olive Eckstein, MD
- 电话号码：932-822-4242
- 邮箱：Eckstein@bcm.edu
-
首席研究员：
- Olive Eckstein, MD
-
-
Wisconsin
-
Milwaukee、Wisconsin、美国、53226
- 招聘中
- Children's Wisconsin/Medical College of Wisconsin
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接触：
- Julie-An Talano, MD
- 电话号码：414-955-4185
- 邮箱：jtalano@mcw.edu
-
首席研究员：
- Julie-An Talano, MD
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：前线手臂：
- 患者年龄≥6 周且≤22 岁。
- 患者体重≥3 kg。
- 患者能够口服药物和/或如果患者无法口服药物，则患者或父母愿意放置 NG 管。
如果出现以下情况，则患者患有活动性 HLH：
- 患者具有下列 8 项诊断性 HLH 标准中的 5 项以上，或者
- 患者已知 fHLH（例如，患者在 PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、LYST、RAB27A、XIAP、SH2D1A、NLCR4 等基因中具有致病性/可能致病性种系变异）并满足 ≥4 项列出的诊断 HLH 标准以下，或
基于缺乏穿孔素、SAP、XIAP 表达，患者极有可能患 fHLH，并且符合 ≥ 4 项下列诊断 HLH 标准：
- 发热
- 脾肿大（如果在开始研究药物之前的任何时候出现）
- 外周血中 3 个细胞谱系中 ≥ 2 个的血细胞减少（血红蛋白
- 高甘油三酯血症（空腹甘油三酯≥265 mg/dL）或低纤维蛋白原血症（纤维蛋白原≤150 g/dL）
- BM 或其他组织中存在噬血细胞现象
- NK 细胞活性低或不存在（如果在开始研究药物之前的任何时间点存在）或 CD107a 动员减少（如果在开始研究药物之前的任何时间点存在）
- 铁蛋白≥500 ng/mL
- 可溶性 IL-2 受体 (CD25) ≥2400 U/mL
- 患者之前未接受过 HLH 治疗，但类固醇（允许任何剂量或治疗时间）或阿那白滞素（允许任何剂量或治疗时间）除外。
- 患者、父母或法定授权代表 (LAR) 必须提供知情同意书。
纳入标准：打捞臂：
- 患者年龄≥6 周且≤22 岁。
- 患者体重≥3 kg。
- 如果患者无法口服药物，患者或父母愿意放置 NG 管。
- 患者有 HLH 既往病史，定义为满足 8 项 HLH-2004 诊断标准中的 ≥5 项（对于没有已知 HLH 相关突变的患者），或满足 8 项 HLH-2004 诊断标准中的 4 项（对于已知家族性疾病的患者）。
患者在资格评估时必须患有活动性 HLH，定义为以下复发性/难治性 HLH 标准中的 3 项或更多项：
- 发热
- 脾肿大（复发或恶化）
- 中性粒细胞
- 低纤维蛋白原血症（纤维蛋白原
- 可溶性 IL-2 受体水平 ≥ 2400 U/L
- CNS 症状恶化或新的异常脑磁共振成像 (MRI) 结果被主治医师认为与 CNS HLH 一致或 CSF 细胞计数 >5（伴或不伴噬血细胞）或 CSF 蛋白高于正常的机构上限或 CSF 新蝶呤高于制度正常上限
- BM 或其他组织中存在噬血细胞现象
- 在至少 3 天内增加铁蛋白 × 2 评估（两个水平都必须 >2000 ng/dL）
- 患者必须被主要治疗医师认为对先前的治疗没有反应，即没有反应或维持反应
患者之前必须接受过针对 HLH 的治疗：
- 至少 2 周的类固醇（相当于至少 5 mg/m^2/天地塞米松或 1 mg/kg/天甲基强的松龙）和至少 2 剂依托泊苷（最后一次依托泊苷剂量与开始 ruxolitinib 之间至少间隔 7 天);要么
- 至少 1 剂 ATG（最后一次 ATG 剂量与开始 ruxolitinib 之间至少间隔 7 天）
- 患者或父母/LAR 必须提供知情同意书。
排除标准：前线和抢救武器：
- 患者22岁。
- 患者体重
- 患者患有孤立的中枢神经系统疾病。
- 预期寿命是
- 患者可能需要
- 肌酐清除率 (CrCl) 患者
- 患者有严重器官功能障碍的证据，定义为：严重肝功能障碍 (ALT >1000 U/L)，或心肺功能衰竭，需要任何离子型支持或体外生命支持，或高频振荡通气，允许其他形式的呼吸支持或通气如果患者未服用升压药）
- 患有预先存在的风湿病的患者。
- 患有已知活动性恶性肿瘤的患者。
- 既往接受过 HSCT 的患者，除非 HSCT 用于治疗 HLH。
- 患者怀孕或哺乳。
- 希望在研究的预计持续时间内怀孕或生育孩子和/或不愿意在整个研究期间使用高效避孕方法的患者，从筛选访问开始到治疗访问结束。
- 患者疑似或已知患有真菌病。
- 患者不能耐受药物口服或口服给药。
- 患者正在服用利福平或圣约翰草。
- 患者正在服用另一种研究药物或正在接受另一种治疗方案。
- 患者、父母或 LAR 无法或不愿提供知情同意书。
前线组的其他排除标准：
- 患者已经或正在接受 JAK 抑制剂（包括 ruxolitinib）、ATG、alemtuzumab、依托泊苷、tocilizumab、emapalumab 或除类固醇或阿那白滞素以外的任何其他 HLH 定向疗法（如前线手臂纳入标准中定义，#5）。
补救组的其他排除标准：
- 患者在过去 3 个月内已经或正在接受 JAK 抑制剂（包括芦可替尼）或阿仑单抗治疗。
- 患者已接受本试验前线组的治疗。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：打捞臂
复发/难治性 HLH 患者将接受 ruxolitinib PO 或 NGT 和地塞米松 PO 或 IV。
将根据疾病反应添加依托泊苷 IV。
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口服 (PO) 或经鼻胃管 (NGT) 每天两次，持续 8 周
其他名称：
每天两次静脉内 (IV) 或口服 (PO) 给药，持续 8 周
其他名称：
每周静脉注射 (IV) 一次，持续 8 周
其他名称：
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实验性的：前线手臂
安全阶段： 新诊断的 HLH 患者将接受鲁索替尼口服或 NGT 和地塞米松口服或静脉注射。 将根据疾病反应添加依托泊苷 IV。 扩展阶段： 新诊断的 HLH 治疗患者将从 MTD 剂量的鲁索替尼 PO 或 NGT 开始。 地塞米松将口服或静脉注射。 将根据疾病反应添加依托泊苷 IV。 |
口服 (PO) 或经鼻胃管 (NGT) 每天两次，持续 8 周
其他名称：
每天两次静脉内 (IV) 或口服 (PO) 给药，持续 8 周
其他名称：
每周静脉注射 (IV) 一次，持续 8 周
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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完全缓解 (CR)/完全缓解但血液学恢复不完全 (CRi)
大体时间：8周
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将报告为在 8 周治疗结束时符合 CR/CRi 标准的患者人数和百分比
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8周
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与含有 ruxolitinib 的方案相关的不良事件 (AE)
大体时间：长达 8 周
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将通过 Kalbfleisch-Prentice 方法估计导致发病率和死亡率的严重毒性的累积发生率。
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长达 8 周
|
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与含有 ruxolitinib 的方案相关的不良事件 (AE)
大体时间：诊断后长达 1 年
|
将通过 Kalbfleisch-Prentice 方法估计导致发病率和死亡率的严重毒性的累积发生率。
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诊断后长达 1 年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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总体反应（CR/CRi 加上部分反应 [PR]））
大体时间：8周
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将报告为在 8 周治疗结束时满足反应（CR/CRi 加 PR）标准的患者数量和百分比/比例
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8周
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存活至八周
大体时间：8周
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存活至 8 周结束的患者比例（概率）将分别通过样本比例以及前线和抢救组中的 95% 精确二项式 CI 进行估计。
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8周
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计划进行异基因造血干细胞移植 (HSCT) 的患者的异基因造血干细胞移植 (HSCT) 存活率
大体时间：长达 1 年
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HSCT 存活的比例（概率）将分别通过样本比例以及前线和抢救武器中的 95% 精确二项式 CI 进行估计。
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长达 1 年
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治疗方案开始后存活至一年
大体时间：治疗开始后 1 年
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将估计所有患者的一年总生存率 (OS)
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治疗开始后 1 年
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HSCT 后一年的生存率
大体时间：HSCT 后 1 年
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HSCT 后一年的总生存率 (OS) 将分别在前线和补救组中接受移植的患者中进行估计。
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HSCT 后 1 年
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响应时间（CR/CRi 或 PR）
大体时间：在第 2、4、6 和 8 周
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达到 CR/PR 的平均时间，包括第 8 周反应评估的 CRi（将分别通过样本平均值和 95% 置信区间估计，分别在前线和救助组中。
中值时间将通过样本中值连同 95% 有限样本 CI 进行估算。
|
在第 2、4、6 和 8 周
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合作者和调查者
调查人员
- 学习椅：Melissa Hines, MD、St. Jude Children's Research Hospital
- 学习椅：Kim E. Nichols, MD、St. Jude Children's Research Hospital
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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其他研究编号
- HLHRUXO
- NCI-2020-08320 (注册表标识符：NCI Clinical Trial Registration)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
IPD 计划说明
IPD 共享时间框架
IPD 共享访问标准
IPD 共享支持信息类型
- 研究方案
- 树液
- 国际碳纤维联合会
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
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芦可替尼的临床试验
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