オンライン血液透析濾過中の毒素除去と炎症状態調節: 2 つの異なるダイアライザーの比較 (TRIAD2)

末期腎不全 (ESRD) の患者は、一般集団と比較して心血管死亡率が大幅に増加しています。

USRDS (United States Renal Data System) によると、2017 年の米国における心血管疾患の有病率は、安定した腎機能を持つ被験者の 31.9% と比較して、慢性腎臓病 (CKD) 患者の 65.8% でした (https: //www.usrds.org/2017/view/v1_04.aspx)。

腎症の自然史では、従来の心血管リスク要因に加えて、尿毒症および透析治療に関連する非伝統的要因、すなわち貧血、高ホモシステイン血症、栄養失調、副甲状腺機能亢進症、電解質不均衡、およびとりわけ慢性炎症状態および酸化ストレス。 透析関連の炎症反応の主な要素には、好中球と単球の活性化、サイトカインの放出、フリーラジカルの生成を伴う酸化ストレス、脂質とタンパク質の酸化、および血液の酸化還元状態の変化が含まれます。

ESRD 患者、特に透析中の患者は、タンパク質の化学修飾と AGEs (最終糖化産物) の蓄積を引き起こす酸化ストレスとカルボニル ストレスの増加にさらされていることを示す多くの証拠があります。

AGEの形成は、ペプチドアミノ基の非酵素的グリケーションであるメイラード反応によって起こり、タンパク質の構造的および機能的変化と反応性カルボニル種の生成をもたらします 。

AGEの蓄積は高血糖、酸化ストレス、炎症の指標となるため、組織AGEのレベルとさまざまな合併症の発症との相関関係がいくつかの研究で実証されています。 主な RAGE (AGE Receptor) を含む AGE 受容体の活性化とアップレギュレーションは、アテローム硬化性プラークの形成と内皮機能不全、そして最後に心血管疾患の病因に関与する炎症カスケードの開始につながります。 AGEs はまた、糖尿病および腎不全における冠動脈疾患とアテローム性動脈硬化合併症との密接な関係によって臨床的に確認されているように、動脈硬化のマーカーと考えられている頸動脈の内膜 - 中膜の肥厚にも関連しています。

AGEに加えて、タンパク質結合毒素および中分子量尿毒症毒素の巨大なパターンが、心血管合併症、炎症および線維症の観点から尿毒症症候群に寄与することが知られています。 タンパク質結合尿毒素に関しては、p-クレシル硫酸およびインドキシル硫酸が最近かなりの注目を集めている。 中間分子の中で、B2M、遊離軽鎖、および FGF23 は、CKD および血液透析における疾患の進行と死亡率のマーカーとして特定されています。

さらに、白血球の活性化は、透析膜への曝露に応答して、および透析液からのサイトカインの発現を促進する物質の逆輸送の結果として、IL-1β、TNF- αおよびIL-6。

さまざまなフィルターの生体適合性と流動特性は、透析に対する炎症反応と酸化反応、および酸化分子のレベルに影響を与える可能性があります。 一般に、高流量膜を用いた短期間の透析は、フィルターの材質に関係なく、酸化された低密度リポタンパク質の血漿レベルを低下させることが示されています。

それにもかかわらず、2 つの主要な無作為試験である HEMO 研究 [24] と MPO 研究で報告されているように、中分子のクリアランスを増加させる高フラックス膜の導入は、患者の生存率を改善するには不十分であると思われます。

対流溶質除去と拡散溶質除去を組み合わせたオンライン HDF を使用すると、高フラックス血液透析で得られる中間分子拡散の急速な減少を相殺できます。 拡散と対流の統合により、中分子量溶質のふるい係数の減少をより緩やかにすることができます。 現在までに、HDF に関する 4 つの無作為対照試験から得られた証拠は、対流量が 20 L を超える HDF が患者の転帰を改善することを示唆していますが、明確ではありません。

さらに、慢性透析治療を受けている患者では、膜の類型と中長期的な炎症および酸化ストレスとの相関関係が見られました。 ハイフラックス ポリスルホン膜 (HF80 シリーズ、Fresenius Medical Care、St. Wendel、ドイツ) を使用して血液透析を開始した 50 人の患者のコホートにおける前向き研究では、炎症および酸化ストレスのバイオマーカーの変動が評価されました。 結果は、観察の最初の年に健常対照者と比較して、透析患者におけるIL-6、C反応性タンパク質（CRP）の循環レベルの有意な増加、およびより高いカルボニル化率を示し、この傾向はその後の12か月間維持されました。

平均分子量 (> 500 ダルトン、Da) の尿毒症毒素のクリアランスを最大化するように設計された別の種類の高フラックス ポリスルホン膜である Helixone (Fresenius Medical Care) を使用した透析の炎症および酸化ストレスに対する長期的な影響を調査した研究が相次いでいます。従来の高流束膜と比較して。 中空糸の壁厚の減少 (≈35 μm)、より小さい内径 (≈185 μm)、およびより高い平均孔径 (≈3.3 nm) による変更の導入により、β2-ミクログロブリン (B2M) を含む中分子量分子のクリアランスが改善されました。 ）、炎症パラメータに大きな影響を与えることなく、アルブミンのようなより大きな分子の通過を制限します.

化学組成と繊維の非対称構造に関連する合成膜の特徴により、セルロースでは部分的にしか許可されない大容量血液透析ろ過（HDF）などの新しい高対流療法に適しています。

しかし、セルローストリアセテート (CTA) および修飾セルロース膜は、合成繊維に対する過敏反応を示す患者にとって依然として最良の選択肢です。 ポリスルホンをベースにしたものを含む合成膜は、非生体適合性のもの（クプロファンなど）よりも過敏症のリスクが低いですが、透析器自体と血漿タンパク質および血小板との接触が原因である可能性が高いため、場合によっては有害反応が報告されています. .

さらに、ポリスルホン膜の選択は、プラスチック製の食品や飲料の容器や一部のダイアライザーに見られる遍在する環境毒性物質であるビスフェノール A (BPA、分子量 228.3 kDa) の細胞内および血清レベルに影響を与えることが証明されています。有害な影響。 BPA は、主に女性ホルモンとして作用する内分泌かく乱化学物質と考えられており、生殖機能障害、免疫異常、およびがんの発生率の増加に関連しています。 血液透析を受けている患者は、腎機能が低下すると抱合分子の正常な尿中排泄が減少するため、BPA 過負荷のリスクが高い集団です。 これらの理由から、BPA は p-クレゾールと同様に尿毒症毒素と考えることができ、透析膜を含む BPA を含む医療機器には特に注意を払う必要があります。

マスら。は、オンライン HDF の下で 72 人の患者を対象に、BPA を含まないダイアライザーと BPA を含むダイアライザーを比較し、9 か月間の前向きクロスオーバー研究デザインを使用しました。 BPA を含まないダイアライザーは、BPA を含むダイアライザーと比較して BPA レベルの大幅な長期的減少を決定しましたが、3 か月ではその差は有意ではありませんでした。 これは、従来の血液透析よりも低い BPA レベルに関連しているオンライン HDF 技術の使用による可能性があります。

最近、非対称トリアセテート (ATA) の新世代フィルターが導入されました。これは、大量の HDF で使用できる可能性に関する合成膜の要件と、アレルギー反応の減少。

これらの新しい ATA 膜は、良好な生体適合性と炎症プロファイルを備えた満足のいく Kt と対流量を達成することが実証されており、HDF 治療中の合成膜にアレルギーのある患者にとって貴重な選択肢であることを示しています。