Remoção de Toxinas e Modulação do Estado Inflamatório Durante Hemodiafiltração Online: Comparação de Dois Dialisadores Diferentes (TRIAD2)

Pacientes com doença renal terminal (ESRD) têm uma taxa de mortalidade cardiovascular significativamente aumentada em comparação com a população em geral.

De acordo com o USRDS (United States Renal Data System), em 2017 a prevalência de doença cardiovascular nos Estados Unidos foi de 65,8% em pacientes com doença renal crônica (DRC), em comparação com 31,9% dos indivíduos com função renal estável (https: //www.usrds.org/2017/view/v1_04.aspx).

Na história natural da nefropatia, além dos tradicionais fatores de risco cardiovascular, assumem um papel cada vez mais importante os fatores não tradicionais relacionados com a uremia e o tratamento dialítico, nomeadamente anemia, hiper-homocisteinemia, desnutrição, hiperparatiroidismo, desequilíbrio eletrolítico e, sobretudo, estado inflamatório crónico e estresse oxidativo. Os principais componentes da resposta inflamatória relacionada à diálise incluem ativação de neutrófilos e monócitos, liberação de citocinas, estresse oxidativo com produção de radicais livres, oxidação de lipídios e proteínas e alterações no estado redox do sangue.

Há muitas evidências que indicam que pacientes com ESRD, especialmente aqueles em diálise, estão expostos a aumento do estresse oxidativo e carbonílico, que causam modificações químicas de proteínas e acúmulo de AGEs (produtos finais de glicação avançada).

A formação dos AGEs ocorre por meio da reação de Maillard, uma glicação não enzimática de grupos amino peptídicos, resultando em alteração estrutural e funcional da proteína e produção de espécies reativas de carbonila .

Vários estudos têm demonstrado uma correlação entre os níveis de AGEs teciduais e o desenvolvimento de várias complicações, uma vez que o acúmulo de AGEs constitui um índice de hiperglicemia, estresse oxidativo e inflamação. A ativação e up-regulation dos receptores AGE, incluindo o principal RAGE (AGE Receptor), leva ao início de cascatas inflamatórias envolvidas na formação de placas ateroscleróticas e disfunção endotelial e, por último, na patogênese da doença cardiovascular. Os AGEs também estão relacionados ao espessamento da túnica médio-intimal das artérias carótidas, considerado um marcador de arteriosclerose, confirmado clinicamente pela estreita relação entre doença arterial coronariana e complicações ateroscleróticas no diabetes e na insuficiência renal.

Além dos AGEs, sabe-se que um grande padrão de toxinas ligadas a proteínas e de toxinas urêmicas de peso molecular médio contribui para a síndrome urêmica em termos de complicações cardiovasculares, inflamação e fibrose. Em relação às toxinas urêmicas ligadas a proteínas, o p-cresil sulfato e o indoxil sulfato receberam atenção considerável recentemente. Entre as moléculas médias, B2M, cadeias leves livres e FGF23 foram identificados como marcadores de progressão da doença e mortalidade em DRC e hemodiálise.

Além disso, a ativação dos leucócitos, tanto em resposta à exposição às membranas de diálise quanto como consequência do retrotransporte de substâncias que promovem a expressão de citocinas do dialisato, aumenta a liberação de citocinas pró-inflamatórias, como IL-1β, TNF- α e IL-6.

A biocompatibilidade e as propriedades de fluxo dos diferentes filtros podem influenciar a resposta inflamatória e oxidativa à diálise e os níveis de moléculas oxidadas. Em geral, a diálise de curto prazo com membranas de alto fluxo demonstrou diminuir os níveis plasmáticos de lipoproteínas de baixa densidade oxidadas, independentemente do material do filtro.

No entanto, a introdução de membranas de alto fluxo, que aumentou a depuração de moléculas intermediárias, parece ser inadequada para melhorar a sobrevida do paciente, conforme relatado por dois grandes estudos randomizados, o estudo HEMO [24] e o estudo MPO.

O uso de HDF on-line, que combina remoção de soluto por convecção e difusão, pode contrabalançar a rápida diminuição da difusão da molécula média obtida com a hemodiálise de alto fluxo. A integração da difusão com a convecção permite uma diminuição mais modesta do coeficiente de peneiramento para solutos de peso molecular médio. Até o momento, evidências de quatro ensaios clínicos randomizados sobre HDF sugerem, embora não definitivamente, que HDF com volumes de convecção > 20 L resulta em melhores resultados para os pacientes.

Além disso, uma correlação da tipologia de membrana com inflamação e estresse oxidativo em médio-longo prazo foi encontrada em pacientes em tratamento crônico de diálise. Um estudo prospectivo em uma coorte de 50 pacientes que iniciaram hemodiálise com membrana de polissulfona de alto fluxo (série HF80, Fresenius Medical Care, St. Wendel, Alemanha) avaliou a variação dos biomarcadores de inflamação e estresse oxidativo. Os resultados mostraram níveis circulantes significativamente aumentados de IL-6, proteína C reativa (PCR) e maior taxa de carbonilação em pacientes em diálise em comparação com controles saudáveis ​​no primeiro ano de observação, e essa tendência foi mantida nos 12 meses seguintes.

Estudos sucessivos investigaram os efeitos a longo prazo na inflamação e no estresse oxidativo da diálise com Helixone (Fresenius Medical Care), outro tipo de membrana de polissulfona de alto fluxo projetada para maximizar a depuração de toxinas urêmicas de peso molecular médio (> 500 Daltons, Da). em comparação com as membranas convencionais de alto fluxo. A introdução de mudanças como redução da espessura da parede da fibra oca (≈35 μm), diâmetro interno menor (≈185 μm) e maior tamanho médio dos poros (≈3,3 nm) melhorou a depuração de moléculas de peso molecular médio, incluindo β2-microglobulina (B2M ), limitando a passagem de moléculas maiores como a albumina, sem efeitos significativos nos parâmetros inflamatórios .

As características das membranas sintéticas relacionadas à sua composição química e à estrutura assimétrica das fibras as tornam preferíveis para novas terapias altamente convectivas, como hemodiafiltração de alto volume (HDF), permitida apenas parcialmente com celulose.

No entanto, o triacetato de celulose (CTA) e as membranas de celulose modificada continuam sendo a melhor opção para os pacientes com reações de hipersensibilidade às fibras sintéticas. Embora as membranas sintéticas, inclusive à base de polissulfona, tenham menor risco de hipersensibilização do que as não biocompatíveis (como o Cuprophane), em alguns casos foram relatadas reações adversas, plausivelmente devido ao contato do próprio dialisador com proteínas plasmáticas e plaquetas .

Além disso, foi comprovado que a escolha de membranas de polissulfona afeta os níveis intracelulares e séricos de bisfenol A (BPA, peso molecular 228,3 kDa), um tóxico ambiental onipresente encontrado em embalagens plásticas de alimentos e bebidas, bem como em alguns dialisadores, com vários efeitos prejudiciais. O BPA é considerado um desregulador endócrino químico que atua principalmente como um hormônio feminino: está associado à disfunção reprodutiva, anormalidades imunológicas e aumento da incidência de câncer. Pacientes em hemodiálise são uma população de alto risco para sobrecarga de BPA, porque a eliminação urinária normal da molécula conjugada diminui com a função renal baixa. Por essas razões, o BPA pode ser considerado uma toxina urêmica, semelhante ao p-cresol, e atenção especial deve ser dada aos dispositivos médicos contendo BPA, incluindo membranas de diálise.

Mas et al. compararam dialisadores sem BPA e contendo BPA em 72 pacientes sob HDF on-line, usando um projeto de estudo cruzado prospectivo de 9 meses. Os dialisadores sem BPA determinaram uma maior diminuição a longo prazo nos níveis de BPA em comparação com os dialisadores contendo BPA, embora em três meses a diferença não fosse significativa. Isso pode ser devido ao uso da técnica de HDF on-line que tem sido relacionada a níveis mais baixos de BPA do que a hemodiálise convencional.

Recentemente, foi introduzido um filtro de nova geração em triacetato assimétrico (ATA), nascido de uma tecnologia que combina as exigências das membranas sintéticas pela possibilidade de utilização com HDF de alto volume e as vantagens das fibras naturais (celulose) em termos de reações alérgicas reduzidas.

Essas novas membranas de ATA demonstraram atingir Kt e volume de convecção satisfatórios, com boa biocompatibilidade e perfis inflamatórios, indicando-as como uma opção valiosa para pacientes alérgicos a membranas sintéticas sob tratamento com HDF.