Entfernung von Toxinen und Modulation des Entzündungszustands während der Online-Hämodiafiltration: Vergleich zweier verschiedener Dialysatoren (TRIAD2)

Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) haben im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung eine signifikant erhöhte kardiovaskuläre Sterblichkeitsrate.

Laut USRDS (United States Renal Data System) lag die Prävalenz von Herz-Kreislauf-Erkrankungen in den Vereinigten Staaten im Jahr 2017 bei 65,8 % bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD), verglichen mit 31,9 % der Patienten mit stabiler Nierenfunktion (https: //www.usrds.org/2017/view/v1_04.aspx).

In der natürlichen Geschichte der Nephropathie spielen neben den traditionellen kardiovaskulären Risikofaktoren die nicht-traditionellen Faktoren im Zusammenhang mit Urämie und Dialysebehandlung eine zunehmend wichtige Rolle, nämlich Anämie, Hyperhomocysteinämie, Mangelernährung, Hyperparathyreoidismus, Elektrolytstörungen und vor allem chronischer Entzündungszustand und oxidativen Stress. Die Hauptkomponenten der dialysebedingten Entzündungsreaktion umfassen die Aktivierung von Neutrophilen und Monozyten, die Freisetzung von Zytokinen, oxidativen Stress mit der Produktion freier Radikale, Lipid- und Proteinoxidation und Veränderungen des Redoxzustands des Blutes.

Es gibt viele Hinweise darauf, dass ESRD-Patienten, insbesondere Dialysepatienten, einem erhöhten oxidativen und Carbonylstress ausgesetzt sind, der chemische Modifikationen von Proteinen und eine Akkumulation von AGEs (advanced glycation end products) verursacht.

Die Bildung von AGEs erfolgt durch die Maillard-Reaktion, eine nicht-enzymatische Glykation von Peptidaminogruppen, die zu einer strukturellen und funktionellen Veränderung des Proteins und zur Produktion reaktiver Carbonylspezies führt.

Mehrere Studien haben eine Korrelation zwischen den Niveaus von Gewebe-AGEs und der Entwicklung verschiedener Komplikationen gezeigt, da die Akkumulation von AGEs ein Indiz für Hyperglykämie, oxidativen Stress und Entzündung darstellt. Die Aktivierung und Hochregulierung der AGE-Rezeptoren, einschließlich des Hauptrezeptors RAGE (AGE-Rezeptor), führt zur Initiierung von Entzündungskaskaden, die an der Bildung von atherosklerotischen Plaques und endothelialer Dysfunktion und schließlich an der Pathogenese von kardiovaskulären Erkrankungen beteiligt sind. AGEs stehen auch im Zusammenhang mit der Verdickung der Intima-Media-Tunika der Halsschlagadern, die als Marker für Arteriosklerose gilt, wie klinisch bestätigt durch die enge Beziehung zwischen koronarer Herzkrankheit und atherosklerotischen Komplikationen bei Diabetes und Nierenversagen.

Neben AGEs ist bekannt, dass ein riesiges Muster von proteingebundenen Toxinen und urämischen Toxinen mit mittlerem Molekulargewicht zum urämischen Syndrom im Hinblick auf kardiovaskuläre Komplikationen, Entzündungen und Fibrose beitragen. In Bezug auf proteingebundene urämische Toxine haben p-Cresylsulfat und Indoxylsulfat in letzter Zeit beträchtliche Aufmerksamkeit erhalten. Unter den mittleren Molekülen wurden B2M, freie Leichtketten und FGF23 als Marker für Krankheitsprogression und Mortalität bei CKD und Hämodialyse identifiziert.

Darüber hinaus erhöht die Aktivierung von Leukozyten sowohl als Reaktion auf die Exposition gegenüber Dialysemembranen als auch als Folge des Retrotransports von Substanzen, die die Expression von Zytokinen aus dem Dialysat fördern, die Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen wie IL-1β, TNF- α und IL-6.

Die Biokompatibilität und die Fließeigenschaften der verschiedenen Filter können die entzündliche und oxidative Reaktion auf die Dialyse und den Gehalt an oxidierten Molekülen beeinflussen. Im Allgemeinen hat sich gezeigt, dass die Kurzzeitdialyse mit High-Flow-Membranen unabhängig vom Filtermaterial die Plasmaspiegel von oxidierten Low-Density-Lipoproteinen senkt.

Nichtsdestotrotz scheint die Einführung von High-Flux-Membranen, die die Clearance von Mittelmolekülen erhöhen, nicht ausreichend zu sein, um das Überleben der Patienten zu verbessern, wie von zwei großen randomisierten Studien, der HEMO-Studie [24] und der MPO-Studie, berichtet wurde.

Die Verwendung von Online-HDF, das die Entfernung von gelösten Stoffen durch Konvektion und Diffusion kombiniert, kann die schnelle Abnahme der Diffusion von Mittelmolekülen ausgleichen, die bei der Hochfluss-Hämodialyse erreicht wird. Die Integration von Diffusion mit Konvektion ermöglicht eine bescheidenere Abnahme des Siebkoeffizienten für gelöste Stoffe mit mittlerem Molekulargewicht. Bis heute deutet die Evidenz aus vier randomisierten kontrollierten Studien zu HDF darauf hin, wenn auch nicht eindeutig, dass HDF mit Konvektionsvolumina >20 l zu besseren Patientenergebnissen führt .

Darüber hinaus wurde bei Patienten, die sich einer chronischen Dialysebehandlung unterziehen, eine Korrelation der Membrantypologie mit Entzündungen und oxidativem Stress mittellangfristig gefunden. Eine prospektive Studie in einer Kohorte von 50 Patienten, die eine Hämodialyse mit einer High-Flux-Polysulfonmembran (HF80-Serie, Fresenius Medical Care, St. Wendel, Deutschland) begannen, bewertete die Variation der Biomarker für Entzündung und oxidativen Stress. Die Ergebnisse zeigten signifikant erhöhte zirkulierende Spiegel von IL-6, C-reaktivem Protein (CRP) und eine höhere Carbonylierungsrate bei Dialysepatienten im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen im ersten Jahr der Beobachtung, und dieser Trend hielt in den folgenden 12 Monaten an.

In aufeinander folgenden Studien wurden die Langzeitwirkungen der Dialyse mit Helixone (Fresenius Medical Care), einer anderen Art von High-Flux-Polysulfonmembran, die darauf ausgelegt ist, die Clearance von urämischen Toxinen mit mittlerem Molekulargewicht (> 500 Dalton, Da) zu maximieren, auf Entzündungen und oxidativen Stress untersucht. im Vergleich zu herkömmlichen High-Flux-Membranen. Die Einführung von Änderungen wie reduzierter Hohlfaserwanddicke (≈35 μm), kleinerem Innendurchmesser (≈185 μm) und höherer durchschnittlicher Porengröße (≈3,3 nm) hat die Clearance von Molekülen mit mittlerem Molekulargewicht verbessert, einschließlich β2-Mikroglobulin (B2M ), die den Durchgang größerer Moleküle wie Albumin einschränken, ohne signifikante Auswirkungen auf Entzündungsparameter .

Die Eigenschaften synthetischer Membranen in Bezug auf ihre chemische Zusammensetzung und die asymmetrische Struktur der Fasern machen sie für neue hochkonvektive Therapien, wie die hochvolumige Hämodiafiltration (HDF), die mit Zellulose nur teilweise möglich ist, bevorzugt.

Cellulosetriacetat (CTA) und modifizierte Cellulosemembranen bleiben jedoch die beste Option für Patienten mit Überempfindlichkeitsreaktionen auf synthetische Fasern. Obwohl synthetische Membranen, einschließlich solcher auf Polysulfonbasis, ein geringeres Risiko einer Hypersensibilisierung aufweisen als nicht biokompatible Membranen (wie Cuprophane), wurden in einigen Fällen Nebenwirkungen berichtet, die plausibel auf den Kontakt zwischen dem Dialysator selbst und Plasmaproteinen und Blutplättchen zurückzuführen sind .

Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass die Wahl von Polysulfonmembranen die intrazellulären und Serumspiegel von Bisphenol A (BPA, Molekulargewicht 228,3 kDa), einem allgegenwärtigen Umweltgift, das in Lebensmittel- und Getränkebehältern aus Kunststoff sowie in einigen Dialysatoren vorkommt, mit mehreren beeinflusst Schädliche Auswirkungen. BPA gilt als endokrin wirksame Chemikalie, die hauptsächlich als weibliches Hormon wirkt: Es wird mit Fortpflanzungsstörungen, Immunanomalien und einem erhöhten Auftreten von Krebs in Verbindung gebracht. Patienten unter Hämodialyse stellen eine Hochrisikopopulation für eine BPA-Überladung dar, da die normale Ausscheidung des konjugierten Moleküls mit dem Urin bei geringer Nierenfunktion abnimmt. Aus diesen Gründen kann BPA ähnlich wie p-Cresol als urämisches Toxin betrachtet werden, und BPA-haltigen Medizinprodukten, einschließlich Dialysemembranen, sollte besondere Aufmerksamkeit geschenkt werden.

Maset al. verglichen BPA-freie und BPA-haltige Dialysatoren bei 72 Patienten unter Online-HDF unter Verwendung eines prospektiven 9-monatigen Crossover-Studiendesigns. BPA-freie Dialysatoren stellten im Vergleich zu BPA-haltigen Dialysatoren eine stärkere langfristige Abnahme des BPA-Spiegels fest, obwohl der Unterschied nach drei Monaten nicht signifikant war. Dies kann auf die Verwendung der Online-HDF-Technik zurückzuführen sein, die mit niedrigeren BPA-Spiegeln als bei der herkömmlichen Hämodialyse in Verbindung gebracht wurde.

Kürzlich wurde ein Filter der neuen Generation aus asymmetrischem Triacetat (ATA) eingeführt, der aus einer Technologie hervorgegangen ist, die die Anforderungen synthetischer Membranen für die Möglichkeit der Verwendung mit hochvolumigem HDF und die Vorteile von Naturfasern (Cellulose) in Bezug auf kombiniert reduzierte allergische Reaktionen.

Diese neuartigen ATA-Membranen haben nachweislich ein zufriedenstellendes Kt und Konvektionsvolumen bei guter Biokompatibilität und Entzündungsprofilen erreicht, was sie als wertvolle Option für Patienten mit Allergien gegen synthetische Membranen unter HDF-Behandlung anzeigt.