Verwijdering van gifstoffen en modulatie van de ontstekingstoestand tijdens online hemodiafiltratie: vergelijking van twee verschillende dialysatoren (TRIAD2)

Patiënten met nierziekte in het eindstadium (ESRD) hebben een significant hogere cardiovasculaire mortaliteit in vergelijking met de algemene bevolking.

Volgens het USRDS (United States Renal Data System) was de prevalentie van hart- en vaatziekten in de Verenigde Staten in 2017 65,8% bij patiënten met chronische nierziekte (CKD), vergeleken met 31,9% bij de proefpersonen met een stabiele nierfunctie (https: //www.usrds.org/2017/view/v1_04.aspx).

In het natuurlijke beloop van nefropathie spelen naast de traditionele cardiovasculaire risicofactoren een steeds belangrijkere rol voor de niet-traditionele factoren die verband houden met uremie en dialysebehandeling, namelijk anemie, hyperhomocysteïnemie, ondervoeding, hyperparathyreoïdie, verstoring van de elektrolytenbalans en vooral chronische inflammatoire toestand en oxidatieve stress. De belangrijkste componenten van dialysegerelateerde ontstekingsreacties zijn activatie van neutrofielen en monocyten, afgifte van cytokine, oxidatieve stress met productie van vrije radicalen, oxidatie van lipiden en eiwitten, en veranderingen in de redoxtoestand van het bloed.

Er zijn veel aanwijzingen dat ESRD-patiënten, vooral degenen die dialyse ondergaan, worden blootgesteld aan verhoogde oxidatieve en carbonylstress, die chemische modificaties van eiwitten en accumulatie van AGE's (advanced glycation end products) veroorzaken.

De vorming van AGE's vindt plaats via de Maillard-reactie, een niet-enzymatische glycering van peptide-aminogroepen, resulterend in structurele en functionele verandering van eiwitten en de productie van reactieve carbonylspecies.

Verschillende onderzoeken hebben een correlatie aangetoond tussen de niveaus van weefsel-AGE's en de ontwikkeling van verschillende complicaties, aangezien de accumulatie van AGE's een index vormt van hyperglykemie, oxidatieve stress en ontsteking. De activering en opwaartse regulatie van de AGE-receptoren, waaronder de belangrijkste RAGE (AGE-receptor), leidt tot de initiatie van inflammatoire cascades die betrokken zijn bij de vorming van atherosclerotische plaques en endotheliale disfunctie, en ten slotte bij de pathogenese van hart- en vaatziekten. AGE's zijn ook gerelateerd aan de verdikking van de intima-media tunica van de halsslagaders, die wordt beschouwd als een marker van arteriosclerose, zoals klinisch wordt bevestigd door de nauwe relatie tussen coronaire hartziekte en atherosclerotische complicaties bij diabetes en nierfalen.

Naast AGE's is bekend dat een enorm patroon van eiwitgebonden toxines en uremische toxines met een gemiddeld molecuulgewicht bijdraagt ​​aan het uremisch syndroom in termen van cardiovasculaire complicaties, ontsteking en fibrose. Met betrekking tot eiwitgebonden uremische toxinen hebben p-cresylsulfaat en indoxysulfaat de laatste tijd veel aandacht gekregen. Van de middenmoleculen zijn B2M, vrije lichte ketens en FGF23 geïdentificeerd als markers van ziekteprogressie en mortaliteit bij CKD en hemodialyse.

Bovendien verhoogt de activering van leukocyten, zowel als reactie op de blootstelling aan dialysemembranen als als gevolg van het retrotransport van stoffen die de expressie van cytokines uit het dialysaat bevorderen, de afgifte van pro-inflammatoire cytokines, zoals IL-1β, TNF- a en IL-6.

De biocompatibiliteit en stromingseigenschappen van de verschillende filters kunnen de ontstekings- en oxidatieve reactie op dialyse en de niveaus van geoxideerde moleculen beïnvloeden. Over het algemeen is aangetoond dat kortdurende dialyse met high-flow membranen de plasmaspiegels van geoxideerde low-density lipoproteïnen verlaagt, ongeacht het filtermateriaal.

Desalniettemin lijkt de introductie van high-flux-membranen, die de klaring van middenmoleculen verhoogden, onvoldoende om de overleving van de patiënt te verbeteren, zoals gemeld door twee grote gerandomiseerde onderzoeken, de HEMO-studie [24] en de MPO-studie.

Het gebruik van on-line HDF, dat convectieve en diffusieve verwijdering van opgeloste stoffen combineert, kan de snelle afname van de diffusie van middenmoleculen die wordt verkregen met hemodialyse met hoge flux, compenseren. De integratie van diffusie met convectie maakt een meer bescheiden afname van de zeefcoëfficiënt mogelijk voor opgeloste stoffen met een gemiddeld molecuulgewicht. Tot op heden suggereert bewijs uit vier gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken naar HDF, hoewel niet zeker, dat HDF met convectievolumes >20 L resulteert in betere patiëntresultaten .

Bovendien werd een correlatie van de membraantypologie met ontsteking en oxidatieve stress op middellange termijn gevonden bij patiënten die een chronische dialysebehandeling ondergingen. Een prospectieve studie in een cohort van 50 patiënten die hemodialyse begonnen met een high-flux polysulfonmembraan (HF80-serie, Fresenius Medical Care, St. Wendel, Duitsland) evalueerde de variatie van de biomarkers voor ontsteking en oxidatieve stress. De resultaten toonden significant verhoogde circulerende niveaus van IL-6, C-reactief proteïne (CRP) en hogere carbonyleringssnelheid bij dialysepatiënten in vergelijking met gezonde controles in het eerste jaar van observatie, en deze trend hield aan in de volgende 12 maanden.

Opeenvolgende onderzoeken onderzochten de langetermijneffecten op ontsteking en oxidatieve stress van dialyse met Helixone (Fresenius Medical Care), een ander type high-flux polysulfonmembraan dat is ontworpen om de klaring van uremische toxines met een gemiddeld molecuulgewicht (> 500 Dalton, Da) te maximaliseren. in vergelijking met conventionele high-flux membranen. De introductie van veranderingen zoals verminderde holle vezelwanddikte (≈35 μm), kleinere binnendiameter (≈185 μm) en grotere gemiddelde poriegrootte (≈3,3 nm) heeft de klaring van moleculen met een gemiddeld molecuulgewicht verbeterd, waaronder β2-microglobuline (B2M ), waardoor de doorgang van grotere moleculen zoals albumine wordt beperkt, zonder significante effecten op ontstekingsparameters.

De kenmerken van synthetische membranen die verband houden met hun chemische samenstelling en de asymmetrische structuur van de vezels, maken ze de voorkeur voor nieuwe zeer convectieve therapieën, zoals hemodiafiltratie met hoog volume (HDF), slechts gedeeltelijk toegestaan ​​met cellulose.

Cellulosetriacetaat (CTA) en gemodificeerde cellulosemembranen blijven echter de beste optie voor patiënten met overgevoeligheidsreacties op synthetische vezels. Hoewel synthetische membranen, inclusief die op basis van polysulfon, een lager risico op overgevoeligheid hebben dan niet-biocompatibele membranen (zoals Cuprophane), zijn er in sommige gevallen bijwerkingen gemeld, waarschijnlijk als gevolg van het contact tussen de dialysator zelf met plasma-eiwitten en bloedplaatjes .

Bovendien is bewezen dat de keuze van polysulfonmembranen invloed heeft op de intracellulaire en serumspiegels van bisfenol A (BPA, molecuulgewicht 228,3 kDa), een alomtegenwoordige milieutoxische stof die wordt aangetroffen in plastic voedsel- en drankverpakkingen, evenals in sommige dialysatoren, met verschillende schadelijke effecten. BPA wordt beschouwd als een hormoonontregelende chemische stof die voornamelijk werkt als een vrouwelijk hormoon: het wordt in verband gebracht met reproductieve disfunctie, immuunafwijkingen en een verhoogde incidentie van kanker. Patiënten die hemodialyse ondergaan, vormen een populatie met een hoog risico op BPA-overbelasting, omdat de normale urinaire eliminatie van het geconjugeerde molecuul afneemt bij een lage nierfunctie. Om deze redenen kan BPA worden beschouwd als een uremisch toxine, vergelijkbaar met p-cresol, en er moet bijzondere aandacht worden besteed aan BPA-bevattende medische hulpmiddelen, waaronder dialysemembranen.

Mas et al. vergeleek BPA-vrije en BPA-bevattende dialysatoren bij 72 patiënten onder online HDF, met behulp van een prospectief, cross-over studieontwerp van 9 maanden. BPA-vrije dialysatoren stelden een grotere daling van de BPA-waarden op de lange termijn vast in vergelijking met BPA-bevattende dialysatoren, hoewel het verschil na drie maanden niet significant was. Dit kan te wijten zijn aan het gebruik van de online HDF-techniek die in verband wordt gebracht met lagere BPA-waarden dan conventionele hemodialyse.

Onlangs is een nieuwe generatie filters in asymmetrisch triacetaat (ATA) geïntroduceerd, ontstaan ​​uit een technologie die de vereisten van synthetische membranen combineert voor de mogelijkheid om te worden gebruikt met HDF met een hoog volume en de voordelen van natuurlijke vezels (cellulose) op het gebied van verminderde allergische reacties.

Van deze nieuwe ATA-membranen is aangetoond dat ze een bevredigend Kt- en convectievolume bereiken, met goede biocompatibiliteit en ontstekingsprofielen, wat aangeeft dat ze een waardevolle optie zijn voor patiënten die allergisch zijn voor synthetische membranen onder HDF-behandeling.