Usuwanie toksyn i modulacja stanu zapalnego podczas hemodiafiltracji online: porównanie dwóch różnych dializatorów (TRIAD2)

Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) mają istotnie zwiększoną śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu z populacją ogólną.

Według USRDS (United States Renal Data System), w 2017 roku częstość występowania chorób układu krążenia w Stanach Zjednoczonych wynosiła 65,8% u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (CKD), w porównaniu do 31,9% osób ze stabilną czynnością nerek (https: //www.usrds.org/2017/view/v1_04.aspx).

W naturalnym przebiegu nefropatii, oprócz tradycyjnych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, coraz większą rolę odgrywają nietradycyjne czynniki związane z mocznicą i leczeniem dializami, a mianowicie niedokrwistość, hiperhomocysteinemia, niedożywienie, nadczynność przytarczyc, zaburzenia elektrolitowe, a przede wszystkim przewlekły stan zapalny i stres oksydacyjny. Główne składniki odpowiedzi zapalnej związanej z dializą obejmują aktywację neutrofili i monocytów, uwalnianie cytokin, stres oksydacyjny z produkcją wolnych rodników, utlenianie lipidów i białek oraz zmiany stanu redoks krwi.

Istnieje wiele dowodów wskazujących na to, że pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek, zwłaszcza dializowani, narażeni są na zwiększony stres oksydacyjny i karbonylowy, który powoduje chemiczne modyfikacje białek i akumulację AGE (produktów końcowych zaawansowanej glikacji).

Powstawanie AGE następuje poprzez reakcję Maillarda, nieenzymatyczną glikację grup aminowych peptydów, prowadzącą do strukturalnych i funkcjonalnych zmian białek oraz produkcji reaktywnych form karbonylowych.

W kilku badaniach wykazano korelację między poziomami AGE w tkankach a rozwojem różnych powikłań, ponieważ nagromadzenie AGE jest wskaźnikiem hiperglikemii, stresu oksydacyjnego i stanu zapalnego. Aktywacja i regulacja w górę receptorów AGE, w tym głównego RAGE (AGE Receptor), prowadzi do zainicjowania kaskad zapalnych zaangażowanych w powstawanie blaszek miażdżycowych i dysfunkcję śródbłonka, aw końcu w patogenezę chorób układu krążenia. AGE są również związane z pogrubieniem błony intima-media tętnic szyjnych, uważanym za marker miażdżycy, co klinicznie potwierdza ścisły związek między chorobą wieńcową a powikłaniami miażdżycowymi w cukrzycy i niewydolności nerek.

Oprócz AGE wiadomo, że duży wzorzec toksyn związanych z białkami i toksyn mocznicowych o średniej masie cząsteczkowej przyczynia się do zespołu mocznicowego pod względem powikłań sercowo-naczyniowych, stanów zapalnych i zwłóknień. Jeśli chodzi o toksyny mocznicowe związane z białkami, ostatnio znaczną uwagę poświęcono siarczanowi p-krezylu i siarczanowi indoksylu. Wśród cząsteczek środkowych zidentyfikowano B2M, wolne łańcuchy lekkie i FGF23 jako markery postępu choroby i śmiertelności w CKD i hemodializie.

Ponadto aktywacja leukocytów, zarówno w odpowiedzi na ekspozycję na błony dializacyjne, jak i w wyniku retrotransportu substancji promujących ekspresję cytokin z dializatu, zwiększa uwalnianie cytokin prozapalnych, takich jak IL-1β, TNF- α i IL-6.

Biokompatybilność i właściwości przepływowe różnych filtrów mogą wpływać na odpowiedź zapalną i oksydacyjną na dializę oraz poziomy utlenionych cząsteczek. Ogólnie wykazano, że krótkotrwała dializa z membranami o wysokim przepływie zmniejsza poziomy utlenionych lipoprotein o małej gęstości w osoczu, niezależnie od materiału filtra.

Niemniej jednak wprowadzenie membran wysokoprzepływowych, które zwiększyły klirens cząsteczek pośrednich, wydaje się niewystarczające do poprawy przeżycia pacjentów, jak donoszą dwa duże randomizowane badania, badanie HEMO [24] i badanie MPO.

Zastosowanie on-line HDF, które łączy konwekcyjne i dyfuzyjne usuwanie substancji rozpuszczonej, może zrównoważyć szybki spadek dyfuzji średnich cząsteczek uzyskany przy hemodializie wysokoprzepływowej. Integracja dyfuzji z konwekcją pozwala na bardziej skromne zmniejszenie współczynnika przesiewania dla substancji rozpuszczonych o średniej masie cząsteczkowej. Do tej pory dowody z czterech randomizowanych badań kontrolowanych dotyczących HDF sugerują, choć nie na pewno, że HDF o objętościach konwekcyjnych > 20 l skutkuje lepszymi wynikami dla pacjentów.

Ponadto stwierdzono korelację typologii błon ze stanem zapalnym i stresem oksydacyjnym w perspektywie średnio-długiej u pacjentów poddawanych przewlekłej dializie. Prospektywne badanie w kohorcie 50 pacjentów, którzy rozpoczęli hemodializę z wysokoprzepływową membraną polisulfonową (seria HF80, Fresenius Medical Care, St. Wendel, Niemcy) oceniało zmienność biomarkerów stanu zapalnego i stresu oksydacyjnego. Wyniki wykazały istotnie podwyższone poziomy krążącej IL-6, białka C-reaktywnego (CRP) i wyższy wskaźnik karbonylacji u pacjentów dializowanych w porównaniu ze zdrowymi kontrolami w pierwszym roku obserwacji, a tendencja ta utrzymywała się w kolejnych 12 miesiącach.

Kolejne badania dotyczyły długoterminowego wpływu dializy na zapalenie i stres oksydacyjny za pomocą Helixone (Fresenius Medical Care), innego rodzaju wysokoprzepływowej membrany polisulfonowej zaprojektowanej w celu maksymalizacji klirensu toksyn mocznicowych o średniej masie cząsteczkowej (> 500 Daltonów, Da) w porównaniu z konwencjonalnymi membranami o wysokim przepływie. Wprowadzenie zmian w postaci zmniejszonej grubości ścianek włókien kapilarnych (≈35 μm), mniejszej średnicy wewnętrznej (≈185 μm) oraz większej średniej wielkości porów (≈3,3 nm) poprawiło klirens cząsteczek o średniej masie cząsteczkowej, w tym β2-mikroglobuliny (B2M ), ograniczając pasaż większych cząsteczek, takich jak albumina, bez znaczącego wpływu na parametry stanu zapalnego.

Cechy membran syntetycznych związane z ich składem chemicznym i asymetryczną strukturą włókien sprawiają, że są one preferowane w nowych terapiach wysokokonwekcyjnych, takich jak hemodiafiltracja o dużej objętości (HDF), tylko częściowo dozwolona w przypadku celulozy.

Jednak błony z trioctanu celulozy (CTA) i modyfikowanej celulozy pozostają najlepszą opcją dla pacjentów z reakcjami nadwrażliwości na włókna syntetyczne. Chociaż membrany syntetyczne, w tym na bazie polisulfonu, mają mniejsze ryzyko nadwrażliwości niż błony niebiokompatybilne (takie jak Cuprophane), w niektórych przypadkach zgłaszano działania niepożądane, prawdopodobnie z powodu kontaktu samego dializatora z białkami osocza i płytkami krwi .

Ponadto udowodniono, że wybór membran polisulfonowych wpływa na wewnątrzkomórkowy i surowiczy poziom bisfenolu A (BPA, masa cząsteczkowa 228,3 kDa), wszechobecnej substancji toksycznej dla środowiska, występującej w plastikowych pojemnikach na żywność i napoje, a także w niektórych dializatorach, z kilkoma szkodliwe skutki. BPA jest uważany za substancję chemiczną zaburzającą gospodarkę hormonalną, która działa głównie jako hormon żeński: wiąże się z dysfunkcjami rozrodczymi, nieprawidłowościami immunologicznymi i zwiększoną częstością występowania raka. Pacjenci poddawani hemodializie są populacją wysokiego ryzyka przeciążenia BPA, ponieważ normalne wydalanie skoniugowanej cząsteczki z moczem zmniejsza się wraz ze słabą czynnością nerek. Z tych powodów BPA można uważać za toksynę mocznicową, podobnie jak p-krezol, a szczególną uwagę należy zwrócić na wyroby medyczne zawierające BPA, w tym membrany dializacyjne.

Mas i in. porównali dializatory wolne od BPA i zawierające BPA u 72 pacjentów poddawanych on-line HDF, stosując prospektywny 9-miesięczny projekt badania krzyżowego. Dializatory niezawierające BPA wykazały większy długoterminowy spadek poziomu BPA w porównaniu z dializatorami zawierającymi BPA, chociaż po trzech miesiącach różnica nie była znacząca. Może to wynikać z zastosowania techniki HDF on-line, która jest związana z niższymi poziomami BPA niż konwencjonalna hemodializa.

Niedawno wprowadzono nową generację filtrów z asymetrycznego trioctanu (ATA), zrodzoną z technologii, która łączy w sobie wymagania membran syntetycznych pod względem możliwości stosowania z HDF o dużej objętości oraz zalety włókien naturalnych (celulozy) pod względem zmniejszone reakcje alergiczne.

Wykazano, że te nowe membrany ATA osiągają zadowalającą Kt i objętość konwekcyjną, z dobrą biokompatybilnością i profilami zapalnymi, co wskazuje, że są cenną opcją dla pacjentów uczulonych na membrany syntetyczne w trakcie leczenia HDF.