Fjerning av toksiner og inflammatorisk tilstandsmodulering under online hemodiafiltrering: sammenligning av to forskjellige dialysatorer (TRIAD2)

Pasienter med nyresykdom i sluttstadiet (ESRD) har en betydelig økt kardiovaskulær dødelighet sammenlignet med befolkningen generelt.

I følge USRDS (United States Renal Data System) var forekomsten av kardiovaskulær sykdom i USA i 2017 65,8 % hos pasienter med kronisk nyresykdom (CKD), sammenlignet med 31,9 % av pasientene med stabil nyrefunksjon (https: //www.usrds.org/2017/view/v1_04.aspx).

I den naturlige historien til nefropati, foruten de tradisjonelle kardiovaskulære risikofaktorene, spilles en stadig viktigere rolle av de utradisjonelle faktorene knyttet til uremi og dialysebehandling, nemlig anemi, hyperhomocysteinemi, underernæring, hyperparatyreoidisme, elektrolyttubalanse, og fremfor alt kronisk inflammatorisk tilstand og oksidativt stress. Hovedkomponentene i dialyserelatert inflammatorisk respons inkluderer aktivering av nøytrofile og monocytter, cytokinfrigjøring, oksidativt stress med produksjon av frie radikaler, lipid- og proteinoksidasjon og endringer i redokstilstanden i blodet.

Det er mye som tyder på at ESRD-pasienter, spesielt de som er i dialyse, utsettes for økt oksidativt og karbonylstress, som forårsaker kjemiske modifikasjoner av proteiner og akkumulering av AGE (avanserte glykeringssluttprodukter).

Dannelsen av AGE-er skjer gjennom Maillard-reaksjon, en ikke-enzymatisk glykering av peptidaminogrupper, noe som resulterer i proteinstrukturell og funksjonell endring og produksjon av reaktive karbonylarter.

Flere studier har vist en sammenheng mellom nivåene av AGE-er i vev og utviklingen av ulike komplikasjoner, siden akkumulering av AGE-er utgjør en indeks for hyperglykemi, oksidativt stress og betennelse. Aktiveringen og oppreguleringen av AGE-reseptorene, inkludert den viktigste RAGE (AGE-reseptoren), fører til initiering av inflammatoriske kaskader involvert i dannelsen av aterosklerotiske plakk og endotelial dysfunksjon, og til slutt i patogenesen av kardiovaskulær sykdom. AGE er også relatert til fortykkelsen av intima-media tunica i halspulsårene, ansett som en markør for arteriosklerose, som klinisk bekreftet av det nære forholdet mellom koronararteriesykdom og aterosklerotiske komplikasjoner ved diabetes og nyresvikt.

Foruten AGE er et enormt mønster av proteinbundne toksiner og uremiske toksiner med middels molekylvekt kjent for å bidra til uremisk syndrom når det gjelder kardiovaskulære komplikasjoner, betennelse og fibrose. Når det gjelder proteinbundne uremiske toksiner, har p-kresylsulfat og indoksylsulfat fått betydelig oppmerksomhet nylig. Blant mellommolekylene er B2M, frie lette kjeder og FGF23 identifisert som markører for sykdomsprogresjon og dødelighet ved CKD og hemodialyse.

Videre øker aktiveringen av leukocytter, både som respons på eksponering for dialysemembraner og som en konsekvens av retrotransport av stoffer som fremmer ekspresjonen av cytokiner fra dialysatet, frigjøringen av proinflammatoriske cytokiner, som IL-1β, TNF- a og IL-6.

Biokompatibiliteten og flytegenskapene til de forskjellige filtrene kan påvirke den inflammatoriske og oksidative responsen på dialyse og nivåene av oksiderte molekyler. Generelt har korttidsdialyse med høyflytende membraner vist seg å redusere plasmanivåene av oksiderte lavdensitetslipoproteiner, uavhengig av filtermaterialet.

Ikke desto mindre ser introduksjonen av høyfluxmembraner, som økte clearance av mellommolekyler, ut til å være utilstrekkelig for å forbedre pasientens overlevelse, som rapportert av to store randomiserte studier, HEMO-studien [24] og MPO-studien.

Bruken av on-line HDF, som kombinerer konvektiv og diffusiv fjerning av oppløst stoff, kan motvirke den raske reduksjonen av mellommolekyldiffusjon oppnådd med høyflux hemodialyse. Integrasjonen av diffusjon med konveksjon tillater en mer beskjeden reduksjon av siktingskoeffisient for oppløste stoffer med middels molekylvekt. Til dags dato tyder bevis fra fire randomiserte kontrollerte studier på HDF, men ikke definitivt, at HDF med konveksjonsvolum >20 L resulterer i bedre pasientresultater.

Dessuten ble det funnet en korrelasjon av membrantypologien med betennelse og oksidativt stress på mellomlang sikt hos pasienter som gjennomgikk kronisk dialysebehandling. En prospektiv studie i en kohort på 50 pasienter som startet hemodialyse med en høyflux polysulfonmembran (HF80-serien, Fresenius Medical Care, St. Wendel, Tyskland) evaluerte variasjonen av biomarkørene for inflammasjon og oksidativt stress. Resultatene viste signifikant økte sirkulasjonsnivåer av IL-6, C-reaktivt protein (CRP) og høyere karbonyleringshastighet hos dialysepasienter sammenlignet med friske kontroller i det første observasjonsåret, og denne trenden ble opprettholdt i de påfølgende 12 månedene.

Påfølgende studier undersøkte de langsiktige effektene på betennelse og oksidativt stress av dialyse med Helixone (Fresenius Medical Care), en annen type høyflux polysulfonmembran designet for å maksimere klaringen av uremiske toksiner med gjennomsnittlig molekylvekt (> 500 Dalton, Da) sammenlignet med konvensjonelle høyflux membraner. Innføringen av endringer som redusert hulfiberveggtykkelse (≈35 μm), mindre indre diameter (≈185 μm) og høyere gjennomsnittlig porestørrelse (≈3,3 nm) har forbedret klaringen av molekyler med middels molekylvekt, inkludert β2-mikroglobulin (B2M) ), som begrenser passasjen av større molekyler som albumin, uten signifikante effekter på inflammatoriske parametere.

Funksjonene til syntetiske membraner relatert til deres kjemiske sammensetning og den asymmetriske strukturen til fibrene gjør dem å foretrekke for nye svært konvektive terapier, for eksempel høyvolum hemodiafiltrering (HDF), kun delvis tillatt med cellulose.

Imidlertid er cellulosetriacetat (CTA) og modifiserte cellulosemembraner fortsatt det beste alternativet for pasienter med overfølsomhetsreaksjoner på syntetiske fibre. Selv om syntetiske membraner, inkludert de som er basert på polysulfon, har lavere risiko for hypersensibilisering enn ikke-biokompatible (som f.eks. Cuprophane), er det i noen tilfeller rapportert bivirkninger, trolig på grunn av kontakten mellom selve dialysatoren med plasmaproteiner og blodplater. .

Dessuten har valget av polysulfonmembraner vist seg å påvirke de intracellulære og serumnivåene av bisfenol A (BPA, molekylvekt 228,3 kDa), en allestedsnærværende miljøgift som finnes i plastbeholdere for mat og drikke, så vel som i noen dialysatorer, med flere skadelige effekter. BPA regnes som et hormonforstyrrende kjemikalie som hovedsakelig fungerer som et kvinnelig hormon: det er assosiert med reproduktiv dysfunksjon, immunabnormitet og økt forekomst av kreft. Pasienter på hemodialyse er en høyrisikopopulasjon for BPA-overbelastning, fordi den normale urineliminasjonen av det konjugerte molekylet avtar med lav nyrefunksjon. Av disse grunner kan BPA betraktes som et uremisk toksin, i likhet med p-kresol, og spesiell oppmerksomhet bør gis til medisinsk utstyr som inneholder BPA, inkludert dialysemembraner.

Mas et al. sammenlignet BPA-frie og BPA-holdige dialysatorer hos 72 pasienter under online HDF, ved å bruke en prospektiv 9-måneders crossover-studiedesign. BPA-frie dialysatorer bestemte en større langsiktig reduksjon i BPA-nivåer sammenlignet med BPA-holdige dialysatorer, selv om forskjellen ikke var signifikant etter tre måneder. Dette kan skyldes bruken av online HDF-teknikken som har vært relatert til lavere BPA-nivåer enn konvensjonell hemodialyse.

Nylig har en ny generasjons filter i asymmetrisk triacetat (ATA) blitt introdusert, født av en teknologi som kombinerer kravene til syntetiske membraner for muligheten for bruk med høyvolum HDF og fordelene med naturlige fibre (cellulose) mht. reduserte allergiske reaksjoner.

Disse nye ATA-membranene har vist seg å oppnå tilfredsstillende Kt og konveksjonsvolum, med god biokompatibilitet og inflammatoriske profiler, noe som indikerer at de er et verdifullt alternativ for pasienter som er allergiske mot syntetiske membraner under HDF-behandling.