Avlägsnande av toxiner och modulering av inflammatoriskt tillstånd under hemodiafiltrering online: Jämförelse av två olika dialysatorer (TRIAD2)

Patienter med njursjukdom i slutstadiet (ESRD) har en signifikant ökad kardiovaskulär dödlighet jämfört med den allmänna befolkningen.

Enligt USRDS (United States Renal Data System) var prevalensen av hjärt-kärlsjukdom i USA 65,8 % 2017 hos patienter med kronisk njursjukdom (CKD), jämfört med 31,9 % av patienterna med stabil njurfunktion (https: //www.usrds.org/2017/view/v1_04.aspx).

I nefropatins naturliga historia, förutom de traditionella kardiovaskulära riskfaktorerna, spelar en allt viktigare roll av de otraditionella faktorerna relaterade till uremi och dialysbehandling, nämligen anemi, hyperhomocysteinemi, undernäring, hyperparatyreoidism, elektrolytobalans och framför allt kroniskt inflammationstillstånd och oxidativ stress. Huvudkomponenterna i dialysrelaterat inflammatoriskt svar inkluderar neutrofil- och monocytaktivering, cytokinfrisättning, oxidativ stress med produktion av fria radikaler, lipid- och proteinoxidation och förändringar i blodets redoxtillstånd.

Det finns mycket som tyder på att ESRD-patienter, särskilt de som är i dialys, utsätts för ökad oxidativ och karbonylstress, som orsakar kemiska modifieringar av proteiner och ackumulering av AGE (avancerade slutprodukter för glykering).

Bildandet av AGE sker genom Maillard-reaktion, en icke-enzymatisk glykering av peptidaminogrupper, vilket resulterar i proteinstrukturell och funktionell förändring och produktion av reaktiva karbonylarter.

Flera studier har visat en korrelation mellan nivåerna av vävnads-AGEs och utvecklingen av olika komplikationer, eftersom ackumuleringen av AGEs utgör ett index för hyperglykemi, oxidativ stress och inflammation. Aktiveringen och uppregleringen av AGE-receptorerna, inklusive den huvudsakliga RAGE (AGE Receptor), leder till initieringen av inflammatoriska kaskader involverade i bildandet av aterosklerotiska plack och endotelial dysfunktion, och slutligen i patogenesen av hjärt-kärlsjukdomar. AGEs är också relaterade till förtjockningen av intima-media tunica i halsartärerna, som anses vara en markör för arterioskleros, vilket kliniskt bekräftas av det nära sambandet mellan kranskärlssjukdom och aterosklerotiska komplikationer vid diabetes och njursvikt.

Förutom AGE är ett enormt mönster av proteinbundna toxiner och uremiska toxiner med medelmolekylvikt kända för att bidra till det uremiska syndromet när det gäller kardiovaskulära komplikationer, inflammation och fibros. När det gäller proteinbundna uremiska toxiner har p-kresylsulfat och indoxylsulfat fått stor uppmärksamhet nyligen. Bland mellersta molekyler har B2M, fria lätta kedjor och FGF23 identifierats som markörer för sjukdomsprogression och dödlighet i CKD och hemodialys.

Dessutom ökar aktiveringen av leukocyter, både som svar på exponeringen för dialysmembran och som en konsekvens av retrotransporten av substanser som främjar uttrycket av cytokiner från dialysatet, frisättningen av proinflammatoriska cytokiner, såsom IL-1β, TNF- a och IL-6.

De olika filtrens biokompatibilitet och flödesegenskaper kan påverka det inflammatoriska och oxidativa svaret på dialys och nivåerna av oxiderade molekyler. I allmänhet har korttidsdialys med högflödesmembran visat sig minska plasmanivåerna av oxiderade lågdensitetslipoproteiner, oavsett filtermaterial.

Icke desto mindre verkar införandet av högflödesmembran, som ökade clearance av mellanmolekyler, vara otillräckligt för att förbättra patientöverlevnaden, vilket rapporterats av två stora randomiserade studier, HEMO-studien [24] och MPO-studien.

Användningen av on-line HDF, som kombinerar konvektivt och diffusivt avlägsnande av lösta ämnen, kan motverka den snabba minskningen av diffusion av mellanmolekyler som erhålls med högflödeshemodialys. Integrationen av diffusion med konvektion tillåter en mer blygsam siktningskoefficientminskning för lösta ämnen med medelmolekylvikt. Hittills tyder bevis från fyra randomiserade kontrollerade studier på HDF, men inte definitivt, att HDF med konvektionsvolymer >20 L resulterar i bättre patientresultat.

Dessutom fann man en korrelation av membrantypologin med inflammation och oxidativ stress på medellång sikt hos patienter som genomgick kronisk dialysbehandling. En prospektiv studie i en kohort på 50 patienter som påbörjade hemodialys med ett högflödespolysulfonmembran (HF80-serien, Fresenius Medical Care, St. Wendel, Tyskland) utvärderade variationen av biomarkörerna för inflammation och oxidativ stress. Resultaten visade signifikant ökade cirkulerande nivåer av IL-6, C-reaktivt protein (CRP) och högre karbonyleringshastighet hos dialyspatienter jämfört med friska kontroller under det första observationsåret, och denna trend bibehölls under de följande 12 månaderna.

Successiva studier undersökte de långsiktiga effekterna på inflammation och oxidativ stress av dialys med Helixone (Fresenius Medical Care), en annan typ av högflödespolysulfonmembran designat för att maximera elimineringen av uremiska toxiner med medelmolekylvikt (> 500 Dalton, Da) jämfört med konventionella högflödesmembran. Införandet av förändringar som minskad ihålig fiberväggtjocklek (≈35 μm), mindre innerdiameter (≈185 μm) och högre genomsnittlig porstorlek (≈3,3 nm) har förbättrat clearance av medelmolekylära molekyler, inklusive β2-mikroglobulin (B2M) ), begränsar passagen av större molekyler som albumin, utan signifikanta effekter på inflammatoriska parametrar.

Syntetiska membrans egenskaper relaterade till deras kemiska sammansättning och fibrernas asymmetriska struktur gör dem att föredra för nya mycket konvektiva terapier, såsom högvolymshemodiafiltrering (HDF), endast delvis tillåten med cellulosa.

Cellulosatriacetat (CTA) och modifierade cellulosamembran är dock fortfarande det bästa alternativet för patienter med överkänslighetsreaktioner mot syntetiska fibrer. Även om syntetiska membran, inklusive de som är baserade på polysulfon, har en lägre risk för hypersensibilisering än icke-biokompatibla (som t.ex. Cuprophane), har i vissa fall biverkningar rapporterats, troligtvis på grund av kontakten mellan själva dialysatorn med plasmaproteiner och blodplättar. .

Dessutom har valet av polysulfonmembran visat sig påverka de intracellulära nivåerna och serumnivåerna av bisfenol A (BPA, molekylvikt 228,3 kDa), ett allmänt förekommande miljögifter som finns i plastförpackningar för mat och dryck, såväl som i vissa dialysatorer, med flera skadliga effekter. BPA anses vara en hormonstörande kemikalie som huvudsakligen fungerar som ett kvinnligt hormon: det är associerat med reproduktionsstörningar, immunförsvar och ökad förekomst av cancer. Patienter på hemodialys är en högriskpopulation för BPA-överbelastning, eftersom den normala urinelimineringen av den konjugerade molekylen minskar med låg njurfunktion. Av dessa skäl kan BPA betraktas som ett uremiskt toxin, på samma sätt som p-kresol, och särskild uppmärksamhet bör ägnas BPA-innehållande medicintekniska produkter, inklusive dialysmembran.

Mas et al. jämförde BPA-fria och BPA-innehållande dialysatorer hos 72 patienter under online HDF, med hjälp av en prospektiv 9-månaders crossover-studiedesign. BPA-fria dialysatorer bestämde en större långsiktig minskning av BPA-nivåer jämfört med BPA-innehållande dialysatorer, även om skillnaden inte var signifikant efter tre månader. Detta kan bero på användningen av online-HDF-tekniken som har varit relaterad till lägre BPA-nivåer än konventionell hemodialys.

Nyligen har en ny generations filter i asymmetrisk triacetat (ATA) introducerats, född ur en teknologi som kombinerar syntetiska membrans krav på möjligheten att användas med högvolym HDF och fördelarna med naturfibrer (cellulosa) m.t.t. minskade allergiska reaktioner.

Dessa nya ATA-membran har visats uppnå tillfredsställande Kt och konvektionsvolym, med god biokompatibilitet och inflammatoriska profiler, vilket indikerar dem som ett värdefullt alternativ för patienter som är allergiska mot syntetiska membran under HDF-behandling.