Удаление токсинов и модуляция воспалительного состояния во время онлайн-гемодиафильтрации: сравнение двух разных диализаторов (TRIAD2)

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТХПН) смертность от сердечно-сосудистых заболеваний значительно выше, чем в общей популяции.

По данным USRDS (United States Renal Data System), в 2017 году распространенность сердечно-сосудистых заболеваний в США составила 65,8% у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) по сравнению с 31,9% у пациентов со стабильной функцией почек (https: //www.usrds.org/2017/view/v1_04.aspx).

В естественном течении нефропатии, помимо традиционных сердечно-сосудистых факторов риска, все большую роль играют нетрадиционные факторы, связанные с уремией и диализным лечением, а именно анемия, гипергомоцистеинемия, недостаточность питания, гиперпаратиреоз, электролитный дисбаланс и, прежде всего, хроническое воспалительное состояние и окислительный стресс. Основные компоненты воспалительной реакции, связанной с диализом, включают активацию нейтрофилов и моноцитов, высвобождение цитокинов, окислительный стресс с образованием свободных радикалов, окисление липидов и белков и изменения окислительно-восстановительного состояния крови.

Существует множество доказательств того, что пациенты с тХПН, особенно находящиеся на диализе, подвергаются повышенному окислительному и карбонильному стрессу, который вызывает химическую модификацию белков и накопление КПГ (конечные продукты ускоренного гликирования).

Образование КПГ происходит в результате реакции Майяра, неферментативного гликирования аминогрупп пептидов, что приводит к структурным и функциональным изменениям белка и образованию активных карбонильных частиц.

Несколько исследований продемонстрировали корреляцию между уровнями КПГ в тканях и развитием различных осложнений, поскольку накопление КПГ представляет собой показатель гипергликемии, окислительного стресса и воспаления. Активация и активация рецепторов AGE, включая основной RAGE (рецептор AGE), приводит к инициации воспалительных каскадов, участвующих в образовании атеросклеротических бляшек и эндотелиальной дисфункции, и, наконец, в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний. КПГ также связаны с утолщением интима-медиальной оболочки сонных артерий, что считается маркером атеросклероза, что клинически подтверждается тесной взаимосвязью между ишемической болезнью сердца и атеросклеротическими осложнениями при диабете и почечной недостаточности.

Известно, что помимо КПГ в уремический синдром вносят вклад токсины, связанные с белками, и уремические токсины средней молекулярной массы с точки зрения сердечно-сосудистых осложнений, воспаления и фиброза. Что касается уремических токсинов, связанных с белками, в последнее время значительное внимание уделяется п-крезилсульфату и индоксилсульфату. Среди средних молекул B2M, свободные легкие цепи и FGF23 были идентифицированы как маркеры прогрессирования заболевания и смертности при ХБП и гемодиализе.

Кроме того, активация лейкоцитов как в ответ на воздействие диализных мембран, так и вследствие ретротранспорта веществ, способствующих экспрессии цитокинов из диализата, увеличивает высвобождение провоспалительных цитокинов, таких как IL-1β, TNF- α и ИЛ-6.

Биосовместимость и свойства потока различных фильтров могут влиять на воспалительную и окислительную реакцию на диализ и уровни окисленных молекул. В целом было показано, что кратковременный диализ с мембранами с высокой пропускной способностью снижает уровень окисленных липопротеинов низкой плотности в плазме независимо от материала фильтра.

Тем не менее, введение мембран с высокой пропускной способностью, которые увеличили клиренс средних молекул, оказалось недостаточным для улучшения выживаемости пациентов, как сообщалось в двух крупных рандомизированных исследованиях, исследовании HEMO [24] и исследовании MPO.

Использование ГДФ в режиме реального времени, сочетающего конвективное и диффузионное удаление растворенных веществ, может уравновесить быстрое снижение диффузии средних молекул, достигаемое при высокопоточном гемодиализе. Интеграция диффузии с конвекцией позволяет более скромно уменьшить коэффициент просеивания для растворенных веществ со средней молекулярной массой. На сегодняшний день данные четырех рандомизированных контролируемых исследований по ГДФ предполагают, хотя и не определенно, что ГДФ с конвекционным объемом >20 л приводит к лучшим результатам для пациентов.

Более того, корреляция типологии мембран с воспалением и окислительным стрессом в среднесрочной перспективе была обнаружена у пациентов, находящихся на хроническом диализе. Проспективное исследование в когорте из 50 пациентов, начавших гемодиализ с высокопроницаемой полисульфоновой мембраной (серия HF80, Fresenius Medical Care, Санкт-Вендель, Германия), оценивало вариации биомаркеров воспаления и окислительного стресса. Результаты показали значительно повышенный уровень циркулирующего ИЛ-6, С-реактивного белка (СРБ) и более высокую скорость карбонилирования у диализных пациентов по сравнению со здоровым контролем в первый год наблюдения, и эта тенденция сохранялась в последующие 12 месяцев.

В последовательных исследованиях изучалось долгосрочное воздействие на воспаление и окислительный стресс диализа с помощью Helixone (Fresenius Medical Care), другого типа высокопроницаемой полисульфоновой мембраны, предназначенной для максимального удаления уремических токсинов средней молекулярной массы (> 500 дальтон, Да). по сравнению с обычными высокопроницаемыми мембранами. Внесение изменений в виде уменьшения толщины стенки полого волокна (≈35 мкм), меньшего внутреннего диаметра (≈185 мкм) и увеличения среднего размера пор (≈3,3 нм) улучшило клиренс молекул средней молекулярной массы, в том числе β2-микроглобулина (B2M ), ограничивая прохождение более крупных молекул, таких как альбумин, без значительного влияния на параметры воспаления.

Особенности синтетических мембран, связанные с их химическим составом и асимметричной структурой волокон, делают их предпочтительными для новых высококонвективных методов лечения, таких как высокообъемная гемодиафильтрация (ГДФ), лишь частично разрешенная с целлюлозой.

Тем не менее, триацетат целлюлозы (CTA) и мембраны из модифицированной целлюлозы остаются лучшим вариантом для пациентов с реакциями гиперчувствительности на синтетические волокна. Хотя синтетические мембраны, в том числе на основе полисульфона, имеют меньший риск гиперсенсибилизации, чем небиосовместимые (такие как купрофан), в некоторых случаях сообщалось о побочных реакциях, вероятно, из-за контакта между самим диализатором с белками плазмы и тромбоцитами. .

Более того, было доказано, что выбор полисульфоновых мембран влияет на внутриклеточный и сывороточный уровни бисфенола А (BPA, молекулярная масса 228,3 кДа), повсеместно распространенного токсиканта окружающей среды, обнаруживаемого в пластиковых контейнерах для пищевых продуктов и напитков, а также в некоторых диализаторах с несколькими пагубные последствия. BPA считается химическим веществом, нарушающим работу эндокринной системы, которое действует в основном как женский гормон: он связан с репродуктивной дисфункцией, иммунными нарушениями и повышенной заболеваемостью раком. Пациенты, находящиеся на гемодиализе, относятся к группе высокого риска перегрузки BPA, поскольку нормальная экскреция конъюгированной молекулы с мочой снижается при сниженной функции почек. По этим причинам BPA можно рассматривать как уремический токсин, подобно п-крезолу, и особое внимание следует уделять медицинским устройствам, содержащим BPA, включая диализные мембраны.

Мас и др. сравнили диализаторы без бисфенола-А и содержащие бисфенол-А у 72 пациентов, получавших ГДФ в режиме онлайн, с использованием проспективного 9-месячного перекрестного исследования. Диализаторы, не содержащие бисфенол-А, определили большее долгосрочное снижение уровня бисфенола-А по сравнению с диализаторами, содержащими бисфенол-А, хотя через три месяца разница не была существенной. Это может быть связано с использованием онлайн-техники ГДФ, которая была связана с более низкими уровнями BPA, чем при обычном гемодиализе.

Недавно был представлен фильтр нового поколения из асимметричного триацетата (АТА), созданный на основе технологии, которая сочетает в себе требования к синтетическим мембранам для возможности использования с большими объемами HDF и преимущества натуральных волокон (целлюлозы) с точки зрения снижение аллергических реакций.

Было продемонстрировано, что эти новые мембраны ATA обеспечивают удовлетворительный Kt и конвекционный объем, с хорошей биосовместимостью и воспалительными профилями, что указывает на то, что они являются ценным вариантом для пациентов с аллергией на синтетические мембраны при лечении HDF.