Élimination des toxines et modulation de l'état inflammatoire pendant l'hémodiafiltration en ligne : comparaison de deux dialyseurs différents (TRIAD2)

Les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) ont un taux de mortalité cardiovasculaire significativement accru par rapport à la population générale.

Selon l'USRDS (United States Renal Data System), en 2017, la prévalence des maladies cardiovasculaires aux États-Unis était de 65,8 % chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique (IRC), contre 31,9 % chez les sujets ayant une fonction rénale stable (https : //www.usrds.org/2017/view/v1_04.aspx).

Dans l'histoire naturelle de la néphropathie, outre les facteurs de risque cardiovasculaire traditionnels, un rôle de plus en plus important est joué par les facteurs non traditionnels liés au traitement de l'urémie et de la dialyse, à savoir l'anémie, l'hyperhomocystéinémie, la malnutrition, l'hyperparathyroïdie, le déséquilibre électrolytique et surtout l'état inflammatoire chronique et stress oxydatif. Les principaux composants de la réponse inflammatoire liée à la dialyse comprennent l'activation des neutrophiles et des monocytes, la libération de cytokines, le stress oxydatif avec production de radicaux libres, l'oxydation des lipides et des protéines et les altérations de l'état redox du sang.

De nombreuses preuves indiquent que les patients atteints d'IRT, en particulier ceux sous dialyse, sont exposés à un stress oxydatif et carbonylé accru, qui provoque des modifications chimiques des protéines et une accumulation d'AGE (produits terminaux de glycation avancée).

La formation des AGE se produit par la réaction de Maillard, une glycation non enzymatique des groupes amino peptidiques, entraînant une altération structurelle et fonctionnelle des protéines et la production d'espèces carbonyle réactives.

Plusieurs études ont démontré une corrélation entre les niveaux d'AGEs tissulaires et le développement de diverses complications, puisque l'accumulation d'AGEs constitue un indice d'hyperglycémie, de stress oxydatif et d'inflammation. L'activation et la régulation positive des récepteurs AGE, dont le principal RAGE (AGE Receptor), conduit à l'initiation de cascades inflammatoires impliquées dans la formation des plaques d'athérosclérose et la dysfonction endothéliale, et enfin dans la pathogenèse des maladies cardiovasculaires. Les AGE sont également liés à l'épaississement de la tunique intima-média des artères carotides, considéré comme un marqueur de l'artériosclérose, comme le confirme cliniquement la relation étroite entre coronaropathie et complications athéroscléreuses du diabète et de l'insuffisance rénale.

Outre les AGE, un vaste ensemble de toxines liées aux protéines et de toxines urémiques de poids moléculaire moyen est connu pour contribuer au syndrome urémique en termes de complications cardiovasculaires, d'inflammation et de fibrose . Concernant les toxines urémiques liées aux protéines, le sulfate de p-crésyle et le sulfate d'indoxyle ont récemment fait l'objet d'une attention considérable. Parmi les molécules intermédiaires, le B2M, les chaînes légères libres et le FGF23 ont été identifiés comme marqueurs de la progression de la maladie et de la mortalité dans l'IRC et l'hémodialyse.

De plus, l'activation des leucocytes, à la fois en réponse à l'exposition aux membranes de dialyse et en conséquence du rétrotransport de substances qui favorisent l'expression des cytokines du dialysat, augmente la libération de cytokines pro-inflammatoires, telles que l'IL-1β, le TNF- a et IL-6.

La biocompatibilité et les propriétés d'écoulement des différents filtres peuvent influencer la réponse inflammatoire et oxydative à la dialyse et les niveaux de molécules oxydées. En général, il a été démontré que la dialyse à court terme avec des membranes à haut débit diminue les taux plasmatiques de lipoprotéines de basse densité oxydées, quel que soit le matériau du filtre.

Néanmoins, l'introduction de membranes à haut débit, qui augmentent la clairance des molécules intermédiaires, semble insuffisante pour améliorer la survie des patients, comme le rapportent deux grands essais randomisés, l'étude HEMO [24] et l'étude MPO.

L'utilisation de HDF en ligne, qui combine l'élimination convective et diffusive des solutés, peut contrebalancer la diminution rapide de la diffusion de la molécule moyenne obtenue avec l'hémodialyse à haut flux. L'intégration de la diffusion avec la convection permet une diminution plus modeste du coefficient de tamisage pour les solutés de poids moléculaire moyen. À ce jour, les preuves issues de quatre essais contrôlés randomisés sur l'HDF suggèrent, bien que de manière incertaine, que l'HDF avec des volumes de convection > 20 L donne de meilleurs résultats pour les patients .

Par ailleurs, une corrélation de la typologie membranaire avec l'inflammation et le stress oxydatif à moyen-long terme a été retrouvée chez les patients sous dialyse chronique. Une étude prospective dans une cohorte de 50 patients ayant commencé une hémodialyse avec une membrane en polysulfone à haut débit (série HF80, Fresenius Medical Care, St. Wendel, Allemagne) a évalué la variation des biomarqueurs de l'inflammation et du stress oxydatif. Les résultats ont montré une augmentation significative des taux circulants d'IL-6, de protéine C-réactive (CRP) et un taux de carbonylation plus élevé chez les patients dialysés par rapport aux témoins sains au cours de la première année d'observation, et cette tendance s'est maintenue au cours des 12 mois suivants.

Des études successives ont étudié les effets à long terme sur l'inflammation et le stress oxydatif de la dialyse avec Helixone (Fresenius Medical Care), un autre type de membrane en polysulfone à haut flux conçue pour maximiser la clairance des toxines urémiques de poids moléculaire moyen (> 500 Daltons, Da) par rapport aux membranes conventionnelles à haut débit. L'introduction de changements tels que l'épaisseur réduite de la paroi des fibres creuses (≈35 μm), le diamètre interne plus petit (≈185 μm) et la taille moyenne des pores plus élevée (≈3,3 nm) a amélioré la clairance des molécules de poids moléculaire moyen, y compris la β2-microglobuline (B2M ), limitant le passage de molécules plus grosses comme l'albumine, sans effets significatifs sur les paramètres inflammatoires .

Les caractéristiques des membranes synthétiques liées à leur composition chimique et à la structure asymétrique des fibres les rendent préférables pour les nouvelles thérapies hautement convectives, telles que l'hémodiafiltration à haut volume (HDF), seulement partiellement autorisée avec la cellulose.

Cependant, le triacétate de cellulose (CTA) et les membranes de cellulose modifiée restent la meilleure option pour les patients présentant des réactions d'hypersensibilité aux fibres synthétiques. Bien que les membranes synthétiques, y compris celles à base de polysulfone, présentent un risque d'hypersensibilisation plus faible que les membranes non biocompatibles (telles que le Cuprophane), dans certains cas, des effets indésirables ont été signalés, probablement en raison du contact entre le dialyseur lui-même et les protéines plasmatiques et les plaquettes. .

De plus, il a été prouvé que le choix des membranes en polysulfone affecte les niveaux intracellulaires et sériques de bisphénol A (BPA, poids moléculaire 228,3 kDa), un toxique environnemental ubiquiste présent dans les récipients en plastique pour aliments et boissons, ainsi que dans certains dialyseurs, avec plusieurs effets néfastes. Le BPA est considéré comme un perturbateur endocrinien qui agit principalement comme une hormone féminine : il est associé à un dysfonctionnement de la reproduction, à une anomalie immunitaire et à une incidence accrue de cancer. Les patients sous hémodialyse constituent une population à haut risque de surcharge en BPA, car l'élimination urinaire normale de la molécule conjuguée diminue avec une fonction rénale faible. Pour ces raisons, le BPA peut être considéré comme une toxine urémique, au même titre que le p-crésol, et une attention particulière doit être accordée aux dispositifs médicaux contenant du BPA, y compris les membranes de dialyse.

Mas et al. ont comparé des dialyseurs sans BPA et contenant du BPA chez 72 patients sous HDF en ligne, en utilisant une étude prospective croisée de 9 mois. Les dialyseurs sans BPA ont déterminé une plus grande diminution à long terme des niveaux de BPA par rapport aux dialyseurs contenant du BPA, bien qu'à trois mois, la différence n'était pas significative. Cela peut être dû à l'utilisation de la technique HDF en ligne qui a été associée à des niveaux de BPA inférieurs à ceux de l'hémodialyse conventionnelle.

Récemment, un filtre de nouvelle génération en triacétate asymétrique (ATA) a été introduit, né d'une technologie qui combine les exigences des membranes synthétiques pour la possibilité d'être utilisées avec du HDF à haut volume et les avantages des fibres naturelles (cellulose) en termes de réduit les réactions allergiques.

Il a été démontré que ces nouvelles membranes ATA atteignent un Kt et un volume de convection satisfaisants, avec une bonne biocompatibilité et des profils inflammatoires, ce qui en fait une option intéressante pour les patients allergiques aux membranes synthétiques sous traitement HDF.