Rimozione delle tossine e modulazione dello stato infiammatorio durante l'emodiafiltrazione online: confronto tra due diversi dializzatori (TRIAD2)

I pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) hanno un tasso di mortalità cardiovascolare significativamente aumentato rispetto alla popolazione generale.

Secondo l'USRDS (United States Renal Data System), nel 2017 la prevalenza di malattie cardiovascolari negli Stati Uniti è stata del 65,8% nei pazienti con malattia renale cronica (CKD), rispetto al 31,9% dei soggetti con funzionalità renale stabile (https: //www.usrds.org/2017/view/v1_04.aspx).

Nella storia naturale della nefropatia, oltre ai tradizionali fattori di rischio cardiovascolare, un ruolo sempre più importante è svolto dai fattori non tradizionali legati all'uremia e al trattamento dialitico, ovvero l'anemia, l'iperomocisteinemia, la malnutrizione, l'iperparatiroidismo, lo squilibrio elettrolitico e soprattutto lo stato infiammatorio cronico e lo stress ossidativo. I componenti principali della risposta infiammatoria correlata alla dialisi comprendono l'attivazione dei neutrofili e dei monociti, il rilascio di citochine, lo stress ossidativo con produzione di radicali liberi, l'ossidazione dei lipidi e delle proteine ​​e le alterazioni dello stato redox del sangue.

Ci sono molte prove che indicano che i pazienti con ESRD, in particolare quelli in dialisi, sono esposti a un aumento dello stress ossidativo e carbonilico, che causa modificazioni chimiche delle proteine ​​e accumulo di AGE (prodotti finali della glicazione avanzata).

La formazione di AGE avviene attraverso la reazione di Maillard, una glicazione non enzimatica di gruppi amminici peptidici, con conseguente alterazione strutturale e funzionale delle proteine ​​e produzione di specie carboniliche reattive.

Diversi studi hanno dimostrato una correlazione tra i livelli di AGE tissutali e lo sviluppo di varie complicanze, poiché l'accumulo di AGE costituisce un indice di iperglicemia, stress ossidativo e infiammazione. L'attivazione e l'up-regulation dei recettori AGE, compreso il principale RAGE (AGE Receptor), porta all'avvio di cascate infiammatorie coinvolte nella formazione delle placche aterosclerotiche e nella disfunzione endoteliale, e infine nella patogenesi delle malattie cardiovascolari. Gli AGE sono anche correlati all'ispessimento della tunica intima-media delle arterie carotidi, considerato un marker di arteriosclerosi, come confermato clinicamente dalla stretta relazione tra malattia coronarica e complicanze aterosclerotiche nel diabete e nell'insufficienza renale.

Oltre agli AGE, è noto che un vasto schema di tossine legate alle proteine ​​e di tossine uremiche di medio peso molecolare contribuisce alla sindrome uremica in termini di complicanze cardiovascolari, infiammazione e fibrosi. Per quanto riguarda le tossine uremiche legate alle proteine, il p-cresil solfato e l'indossilsolfato hanno recentemente ricevuto una notevole attenzione. Tra le molecole medie, B2M, catene leggere libere e FGF23 sono stati identificati come marcatori di progressione della malattia e mortalità nella malattia renale cronica e nell'emodialisi.

Inoltre, l'attivazione dei leucociti, sia in risposta all'esposizione alle membrane dialitiche sia come conseguenza del retrotrasporto di sostanze che promuovono l'espressione di citochine dal dialisato, aumenta il rilascio di citochine proinfiammatorie, quali IL-1β, TNF- α e IL-6.

La biocompatibilità e le proprietà di flusso dei diversi filtri possono influenzare la risposta infiammatoria e ossidativa alla dialisi e i livelli di molecole ossidate. In generale, è stato dimostrato che la dialisi a breve termine con membrane ad alto flusso riduce i livelli plasmatici di lipoproteine ​​a bassa densità ossidate, indipendentemente dal materiale del filtro.

Tuttavia, l'introduzione di membrane ad alto flusso, che aumentano la clearance delle molecole medie, sembra essere inadeguata a migliorare la sopravvivenza del paziente, come riportato da due importanti studi randomizzati, lo studio HEMO [24] e lo studio MPO.

L'uso di HDF in linea, che combina la rimozione convettiva e diffusiva del soluto, può controbilanciare la rapida diminuzione della diffusione della molecola media ottenuta con l'emodialisi ad alto flusso. L'integrazione della diffusione con la convezione consente una più modesta diminuzione del coefficiente di vagliatura per soluti di medio peso molecolare. Ad oggi, le prove di quattro studi randomizzati controllati sull'HDF suggeriscono, anche se non in modo definitivo, che l'HDF con volumi di convezione >20 L si traduce in migliori risultati per i pazienti.

Inoltre, è stata riscontrata una correlazione della tipologia di membrana con l'infiammazione e lo stress ossidativo a medio-lungo termine in pazienti sottoposti a trattamento dialitico cronico. Uno studio prospettico su una coorte di 50 pazienti che hanno iniziato l'emodialisi con una membrana in polisulfone ad alto flusso (serie HF80, Fresenius Medical Care, St. Wendel, Germania) ha valutato la variazione dei biomarcatori dell'infiammazione e dello stress ossidativo. I risultati hanno mostrato livelli circolanti significativamente aumentati di IL-6, proteina C-reattiva (CRP) e un tasso di carbonilazione più elevato nei pazienti in dialisi rispetto ai controlli sani nel primo anno di osservazione, e questa tendenza è stata mantenuta nei successivi 12 mesi.

Studi successivi hanno indagato gli effetti a lungo termine sull'infiammazione e sullo stress ossidativo della dialisi con Helixone (Fresenius Medical Care), un altro tipo di membrana in polisulfone ad alto flusso progettata per massimizzare la clearance delle tossine uremiche di medio peso molecolare (> 500 Dalton, Da) rispetto alle tradizionali membrane ad alto flusso. L'introduzione di modifiche come lo spessore ridotto della parete della fibra cava (≈35 μm), il diametro interno più piccolo (≈185 μm) e la dimensione media dei pori più elevata (≈3,3 nm) ha migliorato la clearance delle molecole di peso molecolare medio, inclusa la β2-microglobulina (B2M ), limitando il passaggio di molecole più grandi come l'albumina, senza effetti significativi sui parametri infiammatori.

Le caratteristiche delle membrane sintetiche legate alla loro composizione chimica e alla struttura asimmetrica delle fibre le rendono preferibili per nuove terapie altamente convettive, come l'emodiafiltrazione ad alto volume (HDF), consentita solo in parte con la cellulosa.

Tuttavia, il triacetato di cellulosa (CTA) e le membrane di cellulosa modificata rimangono l'opzione migliore per i pazienti con reazioni di ipersensibilità alle fibre sintetiche. Sebbene le membrane sintetiche, comprese quelle a base di polisulfone, presentino un minor rischio di ipersensibilizzazione rispetto a quelle non biocompatibili (come il Cuprophane), in alcuni casi sono state segnalate reazioni avverse, plausibilmente dovute al contatto tra il dializzatore stesso con le proteine ​​plasmatiche e le piastrine .

Inoltre, è stato dimostrato che la scelta delle membrane in polisulfone influisce sui livelli intracellulari e sierici di bisfenolo A (BPA, peso molecolare 228,3 kDa), un tossico ambientale ubiquitario presente nei contenitori di plastica per alimenti e bevande, nonché in alcuni dializzatori, con diverse Effetti dannosi. Il BPA è considerato una sostanza chimica che altera il sistema endocrino che agisce principalmente come un ormone femminile: è associato a disfunzioni riproduttive, anomalie immunitarie e aumento dell'incidenza del cancro. I pazienti in emodialisi sono una popolazione ad alto rischio di sovraccarico di BPA, perché la normale eliminazione urinaria della molecola coniugata diminuisce con una bassa funzionalità renale. Per questi motivi, il BPA può essere considerato una tossina uremica, analogamente al p-cresolo, e un'attenzione particolare dovrebbe essere data ai dispositivi medici contenenti BPA, comprese le membrane per dialisi.

Mass et al. hanno confrontato dializzatori privi di BPA e contenenti BPA in 72 pazienti sottoposti a HDF online, utilizzando un progetto di studio crossover prospettico di 9 mesi. I dializzatori senza BPA hanno determinato una maggiore diminuzione a lungo termine dei livelli di BPA rispetto ai dializzatori contenenti BPA, sebbene a tre mesi la differenza non fosse significativa. Ciò può essere dovuto all'uso della tecnica HDF in linea che è stata correlata a livelli di BPA inferiori rispetto all'emodialisi convenzionale.

Recentemente è stato introdotto un filtro di nuova generazione in triacetato asimmetrico (ATA), nato da una tecnologia che unisce i requisiti delle membrane sintetiche per la possibilità di utilizzo con HDF ad alto volume e i vantaggi delle fibre naturali (cellulosa) in termini di reazioni allergiche ridotte.

È stato dimostrato che queste nuove membrane ATA raggiungono un Kt soddisfacente e un volume di convezione, con una buona biocompatibilità e profili infiammatori, indicandole come un'opzione preziosa per i pazienti allergici alle membrane sintetiche in trattamento con HDF.