Fjernelse af toksiner og inflammatorisk tilstandsmodulation under online hæmodiafiltrering: sammenligning af to forskellige dialysatorer (TRIAD2)

Patienter med nyresygdom i slutstadiet (ESRD) har en signifikant øget kardiovaskulær dødelighed sammenlignet med den generelle befolkning.

Ifølge USRDS (United States Renal Data System) var forekomsten af ​​hjerte-kar-sygdomme i USA i 2017 65,8 % hos patienter med kronisk nyresygdom (CKD), sammenlignet med 31,9 % af forsøgspersonerne med stabil nyrefunktion (https: //www.usrds.org/2017/view/v1_04.aspx).

I nefropatiens naturlige historie spiller udover de traditionelle kardiovaskulære risikofaktorer en stadig vigtigere rolle af de utraditionelle faktorer relateret til uræmi og dialysebehandling, nemlig anæmi, hyperhomocystenæmi, underernæring, hyperparathyroidisme, elektrolyt-ubalance og frem for alt kronisk inflammatorisk tilstand og oxidativt stress. Hovedkomponenterne i dialyserelateret inflammatorisk respons inkluderer neutrofil- og monocytaktivering, cytokinfrigivelse, oxidativt stress med produktion af frie radikaler, lipid- og proteinoxidation og ændringer i blodets redoxtilstand.

Der er meget, der tyder på, at ESRD-patienter, især dem i dialyse, udsættes for øget oxidativt og carbonylstress, som forårsager kemiske modifikationer af proteiner og akkumulering af AGE'er (avancerede glycation-slutprodukter).

Dannelsen af ​​AGE'er sker gennem Maillard-reaktion, en ikke-enzymatisk glykering af peptidaminogrupper, hvilket resulterer i proteinstrukturel og funktionel ændring og produktion af reaktive carbonylarter.

Adskillige undersøgelser har påvist en sammenhæng mellem niveauerne af vævs-AGE'er og udviklingen af ​​forskellige komplikationer, da ophobningen af ​​AGE'er udgør et indeks for hyperglykæmi, oxidativt stress og inflammation. Aktiveringen og opreguleringen af ​​AGE-receptorerne, herunder den vigtigste RAGE (AGE-receptor), fører til initieringen af ​​inflammatoriske kaskader involveret i dannelsen af ​​aterosklerotiske plaques og endoteldysfunktion, og endelig i patogenesen af ​​kardiovaskulær sygdom. AGE'er er også relateret til fortykkelsen af ​​intima-media tunica i halspulsårerne, betragtet som en markør for arteriosklerose, som klinisk bekræftet af det tætte forhold mellem koronararteriesygdom og aterosklerotiske komplikationer ved diabetes og nyresvigt.

Udover AGE'er er et enormt mønster af proteinbundne toksiner og uremiske toksiner med middel molekylvægt kendt for at bidrage til det uremiske syndrom i form af kardiovaskulære komplikationer, inflammation og fibrose. Med hensyn til proteinbundne uremiske toksiner har p-cresylsulfat og indoxylsulfat fået betydelig opmærksomhed for nylig. Blandt mellemmolekyler er B2M, frie lette kæder og FGF23 blevet identificeret som markører for sygdomsprogression og dødelighed i CKD og hæmodialyse.

Desuden øger aktiveringen af ​​leukocytter, både som reaktion på eksponeringen for dialysemembraner og som en konsekvens af retrotransporten af ​​stoffer, der fremmer ekspressionen af ​​cytokiner fra dialysatet, frigivelsen af ​​proinflammatoriske cytokiner, såsom IL-1β, TNF- a og IL-6.

De forskellige filtres biokompatibilitet og flowegenskaber kan påvirke den inflammatoriske og oxidative reaktion på dialyse og niveauerne af oxiderede molekyler. Generelt har korttidsdialyse med high-flow membraner vist sig at reducere plasmaniveauer af oxiderede low-density lipoproteiner, uanset filtermaterialet.

Ikke desto mindre synes introduktionen af ​​højfluxmembraner, som øgede clearance af mellemmolekyler, at være utilstrækkelig til at forbedre patientoverlevelsen, som rapporteret af to store randomiserede forsøg, HEMO-studiet [24] og MPO-studiet.

Brugen af ​​on-line HDF, der kombinerer konvektiv og diffusiv fjernelse af opløste stoffer, kan modvirke det hurtige fald i diffusion af mellemmolekyler opnået med højflux hæmodialyse. Integrationen af ​​diffusion med konvektion tillader et mere beskedent sigtningskoefficientfald for opløste stoffer med middel molekylvægt. Til dato tyder evidens fra fire randomiserede kontrollerede forsøg på HDF, men ikke definitivt, at HDF med konvektionsvolumener >20 L resulterer i bedre patientresultater.

Desuden blev der fundet en sammenhæng mellem membrantypologien og inflammation og oxidativt stress på mellemlang sigt hos patienter i kronisk dialysebehandling. En prospektiv undersøgelse i en kohorte på 50 patienter, der startede hæmodialyse med en højflux polysulfonmembran (HF80-serien, Fresenius Medical Care, St. Wendel, Tyskland) evaluerede variationen af ​​biomarkørerne for inflammation og oxidativ stress. Resultaterne viste signifikant øgede cirkulerende niveauer af IL-6, C-reaktivt protein (CRP) og højere carbonyleringshastighed hos dialysepatienter sammenlignet med raske kontroller i det første observationsår, og denne tendens blev opretholdt i de følgende 12 måneder.

Successive undersøgelser undersøgte de langsigtede virkninger på inflammation og oxidativt stress af dialyse med Helixone (Fresenius Medical Care), en anden type high-flux polysulfonmembran designet til at maksimere clearance af uremiske toksiner med gennemsnitlig molekylvægt (> 500 Daltons, Da) sammenlignet med konventionelle high-flux membraner. Indførelsen af ​​ændringer som reduceret hulfibervægtykkelse (≈35 μm), mindre indre diameter (≈185 μm) og højere gennemsnitlig porestørrelse (≈3,3 nm) har forbedret clearance af mellemmolekylære molekyler, herunder β2-mikroglobulin (B2M) ), begrænser passagen af ​​større molekyler som albumin, uden signifikante effekter på inflammatoriske parametre.

Syntetiske membraners egenskaber relateret til deres kemiske sammensætning og fibrenes asymmetriske struktur gør dem foretrukne til nye meget konvektive terapier, såsom højvolumen hæmodiafiltration (HDF), kun delvist tilladt med cellulose.

Imidlertid forbliver cellulosetriacetat (CTA) og modificerede cellulosemembraner den bedste mulighed for patienter med overfølsomhedsreaktioner over for syntetiske fibre. Selvom syntetiske membraner, herunder dem, der er baseret på polysulfon, har en lavere risiko for hypersensibilisering end ikke-biokompatible (såsom kuprophan), er der i nogle tilfælde rapporteret bivirkninger, sandsynligvis på grund af kontakten mellem selve dialysatoren med plasmaproteiner og blodplader .

Desuden har valget af polysulfonmembraner vist sig at påvirke de intracellulære og serumniveauer af bisphenol A (BPA, molekylvægt 228,3 kDa), en allestedsnærværende miljøgift, der findes i plastikbeholdere til mad og drikke, såvel som i nogle dialysatorer, med flere skadelige virkninger. BPA betragtes som et hormonforstyrrende kemikalie, der hovedsageligt fungerer som et kvindeligt hormon: det er forbundet med reproduktiv dysfunktion, immunabnormitet og øget forekomst af kræft. Patienter i hæmodialyse er en højrisikopopulation for BPA-overbelastning, fordi den normale urineliminering af det konjugerede molekyle falder med lav nyrefunktion. Af disse grunde kan BPA betragtes som et uremisk toksin, ligesom p-cresol, og der bør lægges særlig vægt på BPA-holdigt medicinsk udstyr, herunder dialysemembraner.

Mas et al. sammenlignede BPA-frie og BPA-holdige dialysatorer hos 72 patienter under on-line HDF ved at bruge et prospektivt 9-måneders crossover-studiedesign. BPA-fri dialysatorer bestemte et større langsigtet fald i BPA-niveauer sammenlignet med BPA-holdige dialysatorer, selvom forskellen ikke var signifikant efter tre måneder. Dette kan skyldes brugen af ​​online HDF-teknikken, der har været relateret til lavere BPA-niveauer end konventionel hæmodialyse.

For nylig er der introduceret en ny generation af filter i asymmetrisk triacetat (ATA), født ud fra en teknologi, der kombinerer kravene fra syntetiske membraner til muligheden for at blive brugt med højvolumen HDF og fordelene ved naturlige fibre (cellulose) mht. reducerede allergiske reaktioner.

Disse nye ATA-membraner har vist sig at opnå tilfredsstillende Kt og konvektionsvolumen med god biokompatibilitet og inflammatoriske profiler, hvilket indikerer dem som en værdifuld mulighed for patienter, der er allergiske over for syntetiske membraner under HDF-behandling.