Odstranění toxinů a modulace zánětlivého stavu během online hemodiafiltrace: Porovnání dvou různých dialyzátorů (TRIAD2)

Pacienti s terminálním onemocněním ledvin (ESRD) mají významně zvýšenou kardiovaskulární mortalitu ve srovnání s běžnou populací.

Podle USRDS (United States Renal Data System) byla v roce 2017 prevalence kardiovaskulárních onemocnění ve Spojených státech 65,8 % u pacientů s chronickým onemocněním ledvin (CKD), ve srovnání s 31,9 % subjektů se stabilní funkcí ledvin (https: //www.usrds.org/2017/view/v1_04.aspx).

V přirozené historii nefropatie hrají vedle tradičních kardiovaskulárních rizikových faktorů stále důležitější roli netradiční faktory související s uremií a dialyzační léčbou, a to anémie, hyperhomocysteinémie, malnutrice, hyperparatyreóza, nerovnováha elektrolytů a především chronický zánětlivý stav a oxidační stres. Mezi hlavní složky zánětlivé odpovědi související s dialýzou patří aktivace neutrofilů a monocytů, uvolňování cytokinů, oxidační stres s produkcí volných radikálů, oxidace lipidů a proteinů a změny redoxního stavu krve.

Existuje mnoho důkazů, které naznačují, že pacienti s ESRD, zejména ti na dialýze, jsou vystaveni zvýšenému oxidativnímu a karbonylovému stresu, který způsobuje chemické modifikace proteinů a akumulaci AGE (konečné produkty pokročilé glykace).

K tvorbě AGE dochází prostřednictvím Maillardovy reakce, neenzymatické glykace peptidových aminoskupin, což vede ke strukturální a funkční změně proteinu a produkci reaktivních karbonylových druhů.

Několik studií prokázalo korelaci mezi hladinami tkáňových AGE a rozvojem různých komplikací, protože akumulace AGE představuje index hyperglykémie, oxidačního stresu a zánětu. Aktivace a up-regulace AGE receptorů, včetně hlavního RAGE (AGE Receptor), vede k iniciaci zánětlivých kaskád podílejících se na tvorbě aterosklerotických plátů a endoteliální dysfunkci a konečně v patogenezi kardiovaskulárních onemocnění. AGE také souvisí se ztluštěním intima-media tunica karotických tepen, považovaným za marker arteriosklerózy, jak je klinicky potvrzeno úzkým vztahem mezi onemocněním koronárních tepen a aterosklerotickými komplikacemi u diabetu a selhání ledvin.

Kromě AGEs je známo, že k uremickému syndromu přispívá velký vzorec toxinů vázaných na proteiny a uremických toxinů střední molekulové hmotnosti, pokud jde o kardiovaskulární komplikace, zánět a fibrózu. Pokud jde o uremické toxiny vázané na proteiny, značná pozornost byla v poslední době věnována p-kresylsulfátu a indoxylsulfátu. Mezi středními molekulami byly B2M, volné lehké řetězce a FGF23 identifikovány jako markery progrese onemocnění a mortality při CKD a hemodialýze.

Navíc aktivace leukocytů, jak v reakci na expozici dialyzačním membránám, tak jako důsledek zpětného transportu látek, které podporují expresi cytokinů z dialyzátu, zvyšuje uvolňování prozánětlivých cytokinů, jako je IL-1β, TNF- a a IL-6.

Biokompatibilita a průtokové vlastnosti různých filtrů mohou ovlivnit zánětlivou a oxidační odpověď na dialýzu a hladiny oxidovaných molekul. Obecně bylo prokázáno, že krátkodobá dialýza s vysokoprůtokovými membránami snižuje plazmatické hladiny oxidovaných lipoproteinů s nízkou hustotou, bez ohledu na materiál filtru.

Nicméně zavedení vysokoprůtokových membrán, které zvýšily clearance středních molekul, se zdá být nedostatečné pro zlepšení přežití pacientů, jak uvádí dvě velké randomizované studie, studie HEMO [24] a studie MPO.

Použití on-line HDF, které kombinuje konvektivní a difuzní odstraňování rozpuštěných látek, může vyvážit rychlý pokles difúze střední molekuly dosažený vysokoprůtokovou hemodialýzou. Integrace difúze s konvekcí umožňuje mírnější pokles prosévacího koeficientu pro rozpuštěné látky se střední molekulovou hmotností. K dnešnímu dni důkazy ze čtyř randomizovaných kontrolovaných studií na HDF naznačují, i když ne jednoznačně, že HDF s konvekčními objemy > 20 l vede k lepším výsledkům pacientů.

Navíc byla zjištěna korelace membránové typologie se zánětem a oxidačním stresem ve střednědobém horizontu u pacientů podstupujících chronickou dialyzační léčbu. Prospektivní studie na kohortě 50 pacientů, kteří zahájili hemodialýzu pomocí vysokoprůtokové polysulfonové membrány (řada HF80, Fresenius Medical Care, St. Wendel, Německo), hodnotila variace biomarkerů zánětu a oxidačního stresu. Výsledky ukázaly významně zvýšené hladiny cirkulujícího IL-6, C-reaktivního proteinu (CRP) a vyšší míru karbonylace u dialyzovaných pacientů ve srovnání se zdravými kontrolami v prvním roce pozorování a tento trend byl zachován i v následujících 12 měsících.

Následné studie zkoumaly dlouhodobé účinky dialýzy Helixone (Fresenius Medical Care) na zánět a oxidační stres, což je další typ vysokoprůtokové polysulfonové membrány určené k maximalizaci clearance uremických toxinů o průměrné molekulové hmotnosti (> 500 Daltonů, Da) ve srovnání s konvenčními vysokoprůtokovými membránami. Zavedení změn jako snížená tloušťka stěny dutých vláken (≈35 μm), menší vnitřní průměr (≈185 μm) a vyšší průměrná velikost pórů (≈3,3 nm) zlepšilo clearance molekul se střední molekulovou hmotností, včetně β2-mikroglobulinu (B2M ), omezující průchod větších molekul, jako je albumin, bez významných účinků na zánětlivé parametry.

Vlastnosti syntetických membrán související s jejich chemickým složením a asymetrickou strukturou vláken je činí výhodnějšími pro nové vysoce konvektivní terapie, jako je vysokoobjemová hemodiafiltrace (HDF), která je pouze částečně povolena s celulózou.

Nicméně triacetát celulózy (CTA) a modifikované celulózové membrány zůstávají nejlepší volbou pro pacienty s hypersenzitivními reakcemi na syntetická vlákna. Ačkoli syntetické membrány, včetně membrán na bázi polysulfonu, mají nižší riziko hypersenzibilizace než membrány nebiokompatibilní (jako je kuprophan), v některých případech byly hlášeny nežádoucí reakce, pravděpodobně kvůli kontaktu mezi samotným dialyzátorem s plazmatickými proteiny a krevními destičkami .

Kromě toho bylo prokázáno, že výběr polysulfonových membrán ovlivňuje intracelulární a sérové ​​hladiny bisfenolu A (BPA, molekulová hmotnost 228,3 kDa), všudypřítomné environmentální toxické látky, která se nachází v plastových nádobách na potraviny a nápoje, stejně jako v některých dialyzátorech. škodlivé účinky. BPA je považována za chemickou látku narušující endokrinní systém, která působí hlavně jako ženský hormon: je spojována s reprodukční dysfunkcí, imunitní abnormalitou a zvýšeným výskytem rakoviny. Pacienti na hemodialýze jsou vysoce rizikovou populací pro přetížení BPA, protože normální eliminace konjugované molekuly močí klesá s nízkou funkcí ledvin. Z těchto důvodů lze BPA považovat za uremický toxin, podobně jako p-kresol, a zvláštní pozornost by měla být věnována zdravotnickým prostředkům obsahujícím BPA, včetně dialyzačních membrán.

Mas a kol. porovnávali dialyzátory bez obsahu BPA a dialyzátory obsahující BPA u 72 pacientů pod on-line HDF pomocí prospektivní 9měsíční zkřížené studie. Dialyzátory bez BPA stanovily větší dlouhodobý pokles hladin BPA ve srovnání s dialyzátory obsahujícími BPA, i když po třech měsících nebyl rozdíl významný. To může být způsobeno použitím on-line HDF techniky, která souvisí s nižšími hladinami BPA než konvenční hemodialýza.

Nedávno byl představen filtr nové generace v asymetrickém triacetátu (ATA), zrozený z technologie, která kombinuje požadavky syntetických membrán na možnost použití s ​​velkoobjemovým HDF a výhody přírodních vláken (celulózy) z hlediska snížené alergické reakce.

Bylo prokázáno, že tyto nové ATA membrány dosahují uspokojivého Kt a konvekčního objemu s dobrou biokompatibilitou a zánětlivými profily, což je ukazuje jako cennou možnost pro pacienty alergické na syntetické membrány při léčbě HDF.