Toksiinien poisto ja tulehduksellisen tilan modulaatio online-hemodiafiltraation aikana: kahden eri dialysaattorin vertailu (TRIAD2)

Potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD), sydän- ja verisuonitautikuolleisuus on huomattavasti korkeampi verrattuna yleiseen väestöön.

USRDS:n (United States Renal Data System) mukaan vuonna 2017 sydän- ja verisuonitautien esiintyvyys Yhdysvalloissa oli 65,8 % potilaista, joilla oli krooninen munuaissairaus (CKD), verrattuna 31,9 %:iin potilaista, joiden munuaistoiminta oli vakaa (https: //www.usrds.org/2017/view/v1_04.aspx).

Nefropatian luontaisessa historiassa perinteisten kardiovaskulaaristen riskitekijöiden lisäksi yhä tärkeämpää roolia ovat uremia- ja dialyysihoitoon liittyvät epäperinteiset tekijät, nimittäin anemia, hyperhomokysteinemia, aliravitsemus, hyperparatyreoosi, elektrolyyttitasapainohäiriö ja ennen kaikkea krooninen tulehdustila ja oksidatiivista stressiä. Dialyysiin liittyvän tulehdusvasteen pääkomponentteja ovat neutrofiilien ja monosyyttien aktivaatio, sytokiinien vapautuminen, oksidatiivinen stressi ja vapaiden radikaalien tuotanto, lipidien ja proteiinien hapettuminen sekä muutokset veren redox-tilassa.

On paljon todisteita siitä, että ESRD-potilaat, erityisesti dialyysihoidossa olevat, altistuvat lisääntyneelle oksidatiiviselle ja karbonyylistressille, jotka aiheuttavat proteiinien kemiallisia modifikaatioita ja AGE:iden (kehittyneiden glykaation lopputuotteiden) kertymistä.

AGE:iden muodostuminen tapahtuu Maillard-reaktion kautta, joka on peptidin aminoryhmien ei-entsymaattinen glykaatio, mikä johtaa proteiinin rakenteellisiin ja toiminnallisiin muutoksiin ja reaktiivisten karbonyylilajien tuotantoon.

Useat tutkimukset ovat osoittaneet korrelaation kudosten AGE-tasojen ja erilaisten komplikaatioiden kehittymisen välillä, koska AGE:iden kertyminen muodostaa hyperglykemian, oksidatiivisen stressin ja tulehduksen indeksin. AGE-reseptorien, mukaan lukien tärkeimmän RAGE-reseptorin (AGE-reseptori), aktivaatio ja ylössäätely johtaa tulehduskaskadien alkamiseen, jotka liittyvät ateroskleroottisten plakkien muodostumiseen ja endoteelin toimintahäiriöihin, ja lopuksi sydän- ja verisuonitautien patogeneesiin. AGE:t liittyvät myös kaulavaltimoiden intima-media tunican paksuuntumiseen, jota pidetään arterioskleroosin merkkiaineena, minkä kliinisesti vahvistaa sepelvaltimotaudin ja diabeteksen ja munuaisten vajaatoiminnan ateroskleroottisten komplikaatioiden välinen läheinen yhteys.

AGE:iden lisäksi valtavan proteiiniin sitoutuneiden toksiinien ja keskimolekyylipainoisten ureemisten toksiinien tiedetään myötävaikuttavan ureemiseen oireyhtymään kardiovaskulaaristen komplikaatioiden, tulehduksen ja fibroosin osalta. Proteiiniin sitoutuneiden ureemisten toksiinien osalta p-kresyylisulfaatti ja indoksyylisulfaatti ovat saaneet viime aikoina paljon huomiota. Keskimolekyylien joukossa B2M, vapaat kevyet ketjut ja FGF23 on tunnistettu sairauden etenemisen ja kuolleisuuden markkereiksi CKD:ssä ja hemodialyysissä.

Lisäksi leukosyyttien aktivaatio, sekä vasteena dialyysikalvoille altistumiselle että sytokiinien ekspressiota edistävien aineiden takaisinkuljetuksen seurauksena dialysaatista, lisää proinflammatoristen sytokiinien, kuten IL-1β, TNF-, vapautumista. a ja IL-6.

Eri suodattimien bioyhteensopivuus ja virtausominaisuudet voivat vaikuttaa tulehdus- ja oksidatiiviseen dialyysivasteeseen ja hapettuneiden molekyylien määrään. Yleisesti ottaen lyhytaikaisen dialyysin korkeavirtauskalvoilla on osoitettu vähentävän hapettuneiden matalatiheyksisten lipoproteiinien tasoja plasmassa suodatinmateriaalista riippumatta.

Siitä huolimatta korkean virtauksen kalvojen käyttöönotto, mikä lisäsi keskimolekyylien puhdistumaa, näyttää olevan riittämätön parantamaan potilaiden eloonjäämistä, kuten kahdessa suuressa satunnaistetussa tutkimuksessa, HEMO-tutkimuksessa [24] ja MPO-tutkimuksessa, on raportoitu.

On-line HDF:n käyttö, jossa yhdistyvät konvektiivinen ja diffuusiivinen liuenneen aineen poisto, voi tasapainottaa korkean virtauksen hemodialyysillä saavutettavan keskimolekyylin diffuusion nopeaa vähenemistä. Diffuusion integrointi konvektioon mahdollistaa vaatimattomamman seulontakertoimen pienenemisen keskimolekyylipainoisille liuenneille aineille. Tähän mennessä todisteet neljästä satunnaistetusta kontrolloidusta HDF:llä tehdystä tutkimuksesta viittaavat, vaikkakaan ei varmasti, että HDF, jonka konvektiotilavuus >20 litraa, johtaa parempiin potilastuloksiin.

Lisäksi kroonista dialyysihoitoa saavilla potilailla havaittiin kalvotypologian korrelaatio tulehduksen ja oksidatiivisen stressin kanssa keskipitkällä aikavälillä. Prospektiivitutkimuksessa 50 potilaan kohortissa, jotka aloittivat hemodialyysin korkeavirtauspolysulfonikalvolla (HF80-sarja, Fresenius Medical Care, St. Wendel, Saksa), arvioivat tulehduksen ja oksidatiivisen stressin biomarkkerien vaihtelua. Tulokset osoittivat merkitsevästi kohonneita verenkierrossa olevia IL-6:n, C-reaktiivisen proteiinin (CRP) tasoja ja korkeampaa karbonylaationopeutta dialyysipotilailla verrattuna terveisiin kontrolleihin ensimmäisen havaintovuoden aikana, ja tämä suuntaus säilyi seuraavien 12 kuukauden ajan.

Peräkkäiset tutkimukset tutkivat dialyysin pitkän aikavälin vaikutuksia tulehdukseen ja oksidatiiviseen stressiin Helixonilla (Fresenius Medical Care), toisen tyyppisellä korkeavirtauspolysulfonikalvolla, joka on suunniteltu maksimoimaan keskimääräisen molekyylipainon (> 500 daltonia, Da) ureemisten toksiinien puhdistuma. verrattuna perinteisiin korkeavirtauskalvoihin. Muutokset, kuten pienentynyt onton kuidun seinämäpaksuus (≈35 μm), pienempi sisähalkaisija (≈185 μm) ja suurempi keskimääräinen huokoskoko (≈3,3 nm), ovat parantaneet keskimolekyylipainoisten molekyylien, mukaan lukien β2-mikroglobuliinin (B2M) puhdistumaa. ), rajoittaa suurempien molekyylien, kuten albumiinin, läpikulkua ilman merkittäviä vaikutuksia tulehdusparametreihin.

Synteettisten kalvojen ominaisuudet liittyvät niiden kemialliseen koostumukseen ja kuitujen epäsymmetriseen rakenteeseen, joten ne ovat suositeltavia uusissa erittäin konvektiivisissa hoitomuodoissa, kuten suurivolyymissa hemodiafiltraatiossa (HDF), joka on vain osittain sallittu selluloosan kanssa.

Selluloosatriasetaatti (CTA) ja modifioidut selluloosakalvot ovat kuitenkin edelleen paras vaihtoehto potilaille, joilla on yliherkkyysreaktioita synteettisille kuiduille. Vaikka synteettisillä kalvoilla, mukaan lukien polysulfonipohjaisilla, on pienempi yliherkkyysriski kuin biologisesti yhteensopimattomilla (kuten Cuprophane), joissakin tapauksissa on raportoitu haittavaikutuksia, mikä johtuu todennäköisesti itse dialysaattorin kosketuksesta plasman proteiinien ja verihiutaleiden kanssa. .

Lisäksi polysulfonikalvojen valinnan on osoitettu vaikuttavan bisfenoli A:n (BPA, molekyylipaino 228,3 kDa) solunsisäisiin ja seerumipitoisuuksiin. Bisfenoli A:n (BPA, molekyylipaino 228,3 kDa) on kaikkialla esiintyvä ympäristömyrkky, jota löytyy muovisista ruoka- ja juomapakkauksista sekä joistakin dialyysaattoreista, joissa on useita haitallisia vaikutuksia. BPA:ta pidetään hormonitoimintaa häiritsevänä kemikaalina, joka toimii pääasiassa naishormonina: siihen liittyy lisääntymishäiriöitä, immuunijärjestelmän poikkeavuuksia ja lisääntynyttä syövän ilmaantuvuutta. Hemodialyysipotilaat ovat BPA-ylikuormituksen riskiryhmä, koska konjugoituneen molekyylin normaali eliminaatio virtsaan vähenee, kun munuaisten toiminta heikkenee. Näistä syistä BPA:ta voidaan pitää ureemisena toksiinina, samoin kuin p-kresolia, ja erityistä huomiota tulee kiinnittää BPA:ta sisältäviin lääketieteellisiin laitteisiin, mukaan lukien dialyysikalvot.

Mas et ai. verrattiin BPA:ta sisältämättömiä ja BPA:ta sisältäviä dialysaattoreita 72 potilaalla online-HDF:n alla käyttäen tulevaa 9 kuukauden risteävää tutkimussuunnitelmaa. BPA-vapaat dialysaattorit määrittelivät suuremman pitkäaikaisen BPA-tasojen laskun verrattuna BPA:ta sisältäviin dialysaattoreihin, vaikka kolmen kuukauden kohdalla ero ei ollut merkittävä. Tämä voi johtua online-HDF-tekniikan käytöstä, joka on yhdistetty alhaisempiin BPA-tasoihin kuin perinteinen hemodialyysi.

Äskettäin esiteltiin uuden sukupolven asymmetrinen triasetaatti (ATA) -suodatin, joka on syntynyt tekniikasta, jossa yhdistyvät synteettisten kalvojen vaatimukset, jotta niitä voidaan käyttää suurten volyymien HDF:n kanssa ja luonnonkuitujen (selluloosa) edut. vähentynyt allerginen reaktio.

Näiden uusien ATA-kalvojen on osoitettu saavuttavan tyydyttävän Kt- ja konvektiotilavuuden sekä hyvän bioyhteensopivuuden ja tulehdusprofiilit, mikä osoittaa, että ne ovat arvokas vaihtoehto potilaille, jotka ovat allergisia HDF-hoidossa oleville synteettisille kalvoille.