Eliminación de toxinas y modulación del estado inflamatorio durante la hemodiafiltración en línea: comparación de dos dializadores diferentes (TRIAD2)

Los pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) tienen una tasa de mortalidad cardiovascular significativamente mayor en comparación con la población general.

Según el USRDS (United States Renal Data System), en 2017 la prevalencia de enfermedad cardiovascular en Estados Unidos fue del 65,8% en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC), frente al 31,9% de los sujetos con función renal estable (https: //www.usrds.org/2017/view/v1_04.aspx).

En la historia natural de la nefropatía, además de los factores de riesgo cardiovascular tradicionales, juegan un papel cada vez más importante los factores no tradicionales relacionados con la uremia y el tratamiento de diálisis, a saber, la anemia, la hiperhomocisteinemia, la desnutrición, el hiperparatiroidismo, el desequilibrio electrolítico y, sobre todo, el estado inflamatorio crónico y estrés oxidativo. Los componentes principales de la respuesta inflamatoria relacionada con la diálisis incluyen la activación de neutrófilos y monocitos, la liberación de citoquinas, el estrés oxidativo con producción de radicales libres, la oxidación de lípidos y proteínas y las alteraciones en el estado redox de la sangre.

Hay mucha evidencia que indica que los pacientes con ESRD, especialmente aquellos en diálisis, están expuestos a un mayor estrés oxidativo y carbonílico, que causa modificaciones químicas de las proteínas y la acumulación de AGE (productos finales de glicación avanzada).

La formación de AGE se produce a través de la reacción de Maillard, una glucosilación no enzimática de los grupos amino del péptido, lo que da como resultado una alteración estructural y funcional de la proteína y la producción de especies carbonilo reactivas.

Varios estudios han demostrado una correlación entre los niveles de AGE tisulares y el desarrollo de diversas complicaciones, ya que la acumulación de AGE constituye un índice de hiperglucemia, estrés oxidativo e inflamación. La activación y sobrerregulación de los receptores AGE, incluido el principal RAGE (AGE Receptor), da lugar al inicio de cascadas inflamatorias implicadas en la formación de placas ateroscleróticas y disfunción endotelial y, por último, en la patogénesis de la enfermedad cardiovascular. Los AGE también están relacionados con el engrosamiento de la túnica íntima-media de las arterias carótidas, considerado un marcador de arterioesclerosis, como lo confirma clínicamente la estrecha relación entre la enfermedad arterial coronaria y las complicaciones ateroscleróticas en la diabetes y la insuficiencia renal.

Además de los AGE, se sabe que un gran patrón de toxinas unidas a proteínas y de toxinas urémicas de peso molecular medio contribuyen al síndrome urémico en términos de complicaciones cardiovasculares, inflamación y fibrosis. Con respecto a las toxinas urémicas unidas a proteínas, el sulfato de p-cresilo y el sulfato de indoxilo han recibido una atención considerable recientemente. Entre las moléculas intermedias, B2M, cadenas ligeras libres y FGF23 se han identificado como marcadores de progresión de la enfermedad y mortalidad en ERC y hemodiálisis.

Además, la activación de los leucocitos, tanto en respuesta a la exposición a las membranas de diálisis como como consecuencia del retrotransporte de sustancias que promueven la expresión de citoquinas del líquido de diálisis, aumenta la liberación de citoquinas proinflamatorias, como IL-1β, TNF- α e IL-6.

Las propiedades de biocompatibilidad y flujo de los diferentes filtros pueden influir en la respuesta inflamatoria y oxidativa a la diálisis y los niveles de moléculas oxidadas. En general, se ha demostrado que la diálisis a corto plazo con membranas de alto flujo disminuye los niveles plasmáticos de lipoproteínas de baja densidad oxidadas, independientemente del material del filtro.

No obstante, la introducción de membranas de alto flujo, que aumentaron la eliminación de las moléculas intermedias, parece ser inadecuada para mejorar la supervivencia de los pacientes, según lo informado por dos importantes ensayos aleatorizados, el estudio HEMO [24] y el estudio MPO.

El uso de HDF en línea, que combina la eliminación de solutos por convección y difusión, puede contrarrestar la rápida disminución de la difusión de moléculas medias que se obtiene con la hemodiálisis de alto flujo. La integración de la difusión con la convección permite una disminución más modesta del coeficiente de tamizado para solutos de peso molecular medio. Hasta la fecha, la evidencia de cuatro ensayos controlados aleatorios sobre HDF sugiere, aunque no definitivamente, que HDF con volúmenes de convección >20 L produce mejores resultados para los pacientes.

Además, se encontró una correlación de la tipología de membranas con la inflamación y el estrés oxidativo a medio-largo plazo en pacientes en tratamiento crónico con diálisis. Un estudio prospectivo en una cohorte de 50 pacientes que iniciaron hemodiálisis con una membrana de polisulfona de alto flujo (serie HF80, Fresenius Medical Care, St. Wendel, Alemania) evaluó la variación de los biomarcadores de inflamación y estrés oxidativo. Los resultados mostraron niveles circulantes significativamente mayores de IL-6, proteína C reactiva (CRP) y una tasa de carbonilación más alta en pacientes de diálisis en comparación con controles sanos en el primer año de observación, y esta tendencia se mantuvo en los siguientes 12 meses.

Estudios sucesivos investigaron los efectos a largo plazo sobre la inflamación y el estrés oxidativo de la diálisis con Helixone (Fresenius Medical Care), otro tipo de membrana de polisulfona de alto flujo diseñada para maximizar la eliminación de toxinas urémicas de peso molecular medio (> 500 Daltons, Da) en comparación con las membranas convencionales de alto flujo. La introducción de cambios como espesor de pared de fibra hueca reducido (≈35 μm), diámetro interior más pequeño (≈185 μm) y tamaño de poro promedio más alto (≈3,3 nm) ha mejorado la eliminación de moléculas de peso molecular medio, incluida la β2-microglobulina (B2M ), limitando el paso de moléculas más grandes como la albúmina, sin efectos significativos sobre los parámetros inflamatorios .

Las características de las membranas sintéticas relacionadas con su composición química y la estructura asimétrica de las fibras las hacen preferibles para las nuevas terapias altamente convectivas, como la hemodiafiltración de alto volumen (HDF), solo parcialmente permitida con celulosa.

Sin embargo, el triacetato de celulosa (CTA) y las membranas de celulosa modificada siguen siendo la mejor opción para los pacientes con reacciones de hipersensibilidad a las fibras sintéticas. Aunque las membranas sintéticas, incluidas las basadas en polisulfona, tienen un menor riesgo de hipersensibilización que las no biocompatibles (como el cuprofano), en algunos casos se han notificado reacciones adversas, plausiblemente por el contacto del propio dializador con las proteínas plasmáticas y las plaquetas. .

Además, se ha demostrado que la elección de membranas de polisulfona afecta los niveles intracelulares y séricos de bisfenol A (BPA, peso molecular 228,3 kDa), un tóxico ambiental ubicuo que se encuentra en envases de plástico para alimentos y bebidas, así como en algunos dializadores, con varios Efectos negativos. El BPA se considera un químico disruptor endocrino que actúa principalmente como una hormona femenina: está asociado con disfunción reproductiva, anomalías inmunitarias y mayor incidencia de cáncer. Los pacientes en hemodiálisis son una población de alto riesgo de sobrecarga de BPA, debido a que la eliminación urinaria normal de la molécula conjugada disminuye con la función renal baja. Por estas razones, se puede pensar que el BPA es una toxina urémica, similar al p-cresol, y se debe prestar especial atención a los dispositivos médicos que contienen BPA, incluidas las membranas de diálisis.

Mas et al. compararon dializadores sin BPA y con BPA en 72 pacientes bajo HDF en línea, utilizando un diseño de estudio cruzado prospectivo de 9 meses. Los dializadores sin BPA determinaron una mayor disminución a largo plazo de los niveles de BPA en comparación con los dializadores que contenían BPA, aunque a los tres meses la diferencia no fue significativa. Esto puede deberse al uso de la técnica de HDF en línea que se ha relacionado con niveles de BPA más bajos que la hemodiálisis convencional.

Recientemente se ha introducido un filtro de nueva generación en triacetato asimétrico (ATA), nacido de una tecnología que combina los requisitos de las membranas sintéticas para la posibilidad de ser utilizadas con HDF de gran volumen y las ventajas de las fibras naturales (celulosa) en términos de reacciones alérgicas reducidas.

Se ha demostrado que estas nuevas membranas ATA logran un Kt y un volumen de convección satisfactorios, con una buena biocompatibilidad y perfiles inflamatorios, lo que las indica como una opción valiosa para pacientes alérgicos a las membranas sintéticas bajo tratamiento con HDF.