ラテンアメリカとアジアにおけるチクングニア熱ワクチンの安全性と免疫原性を評価するためのシームレスな対照試験 (IVICHIK001)

プロトコル番号: IVI-CHIK-001

研究サイト: 研究参加者は、次のサイトから登録されます。

• Centro de Vacunacion Internacional S.A. セバシン、パナマ
• Centro de Estudios en Infectologia Pediatrica (CEIP)、コロンビア
• Centro de Atencion y Diagnostico de Enfermedades Infecciosas (CDI)、コロンビア
• Centro de Atención e Investigación Médica S.A.S.(CAIMED) コロンビア
• クリニカ デ ラ コスタ、コロンビア。
• Centro de Estudios Clínicos Salud Avanzada。 (セクリサ)、グアテマラ。
• クリニカ クリニカ サン アグスティン、コスタリカ。
• 熱帯医学、マヒドン大学、タイ

サイト主任調査員:

• Dr Xavier Saez-Llorens, MD Centro de Vacunacion Internacional S.A. CEVAXIN, Ciudad de Panama, パナマ
• Alexandra Sierra 博士、MD Centro de Estudios en Infectologia Pediatrica (CEIP)、カリ、コロンビア
• Dr. Luis Angel Villar, MD Centro de Atencion y Diagnostico de Enfermedades Infecciosas (CDI), コロンビア
• ミリアム タチアナ メディナ ベルナル医学博士。 Centro de Atención e Investigación Médica S.A.S.(CAIMED) コロンビア
• アンドレス アンジェロ博士 カデナ ボンファンティ クリニカ デ ラ コスタ、コロンビア。
• マリオ・メルガー博士、MD. Centro de Estudios Clínicos Salud Avanzada。 (セクリサ)、グアテマラ。
• ハビエル・セスペデス博士、MD クリニカ・クリニカ・サン・アグスティン、コスタリカ。
• Punnee Pitisuttithum 教授、MD 熱帯医学、マヒドン大学、バンコク、タイ

研究仮説

• この研究は、12 歳から 65 歳の健康な被験者を対象とした第 II/III 相適応シームレス研究として設計されており、アジアとラテンアメリカの 3 つの流行国で不活化 BBV87 チクングニア ワクチンの 2 回投与レジメンの免疫原性と安全性プロファイルを確立し、認可のための確認試験段階（すなわち、免疫原性エンドポイントに基づくピボタル第III相）の最適な用量強度。 この試験デザインは、パート C での最適用量の選択をサポートするために、パート A と B (すなわち、20µg と 40µg) で構成されています。したがって、試験には 3 つのパートがあります。
• ワクチン療法は安全であり、10µg、20µg、および 30µg の用量強度を評価するインドで実施された第 1 相試験に基づいて、CHIK に対する中和抗体応答を誘導します。 追加の安全性研究がインドで実施されており、より高い用量強度 (つまり 40µg) が使用されています。

目的

主な目的:

• 0～6 M スケジュールで 2 回投与された 40 μg BBV87 の安全性と忍容性を評価する (パート A に適用)パート B および C に適用可能)。
• PD2 を 0 ～ 28 日間隔で投与して 28 日目に 20µg および 40µg の BBV87 の GMT に関する免疫原性を評価する (パート B および C に適用)。

副次的な目的

• PD2 の 28 日目と 6 ヶ月目での 20μg と 40μg の BBV87 のセロコンバージョンに関して免疫原性を評価すること。 (パート B および C に適用)。
• 免疫原性を GMT および 0 ～ 6 M で投与された 28 日間の PD2 での 40 μg BBV87 のセロコンバージョンで評価する (パート A に適用)。
• PD1 の 28 日間の BBV87 20µg および 40µg の GMT およびセロコンバージョンの観点から免疫原性を評価する (パート A、B、および C に適用可能)。

探索目的

• PD2 の 6 か月間のフォローアップ期間中にワクチン接種者とプラセボ接種者で確認されたチクングニア熱の症例数を説明すること。 (A、B、Cの3つのパーツに適用)。
• 将来のワクチンのアウトブレイク使用の可能性のために、第 II 相の D14 PD1 での初期免疫応答を調査すること。 (部品 A の第 1 コンポーネントのみに適用可能)。

方法論 :これは適応型のシームレスな第 II/III 相試験です。 この試験デザインは、免疫原性エンドポイントを使用した確認段階として第 III 相に移行する前に、第 II 相の治験段階の目的を安全性および用量強度の発見と組み合わせて、1 つの段階から次の段階に移行する単一の試験プロトコルに移行します。 DSMB による安全性と、パーツごとに Go/No Go の決定が定義されています。

パナマ、コロンビア、タイでのBBV87ワクチンの免疫原性と安全性を評価するための多施設無作為化臨床試験であり、以下に示すように3つの部分で計画されます。

フェーズ II パート A: 12 ～ 65 歳の被験者を対象とした 40 μg の 0 ～ 6 M スケジュールの観察者盲検無作為制御安全性試験。 年齢の層別化（すなわち、12～17 歳と 18～65 歳）が計画されています。 パート A は、より大規模な安全性および免疫原性研究に移る前に、0 ～ 6M スケジュールで 40µg の用量強度をテストすることを目的としています。 パート A のサンプル サイズの計算は、安全性エンドポイントと 2 つの治療グループでの 2:1 の無作為化比率に基づいています (つまり、グループ 1: 40µg の BBV87 を含むテスト ワクチンとグループ 2: プラセボ)。

フェーズ II パート B: 12 ～ 65 歳の健康なボランティアの免疫原性と安全性を評価するために、20µg と 40µg の 2 つの用量を比較する観察者盲検無作為化対照試験。 パート B には 3 つの研究群 (20µg、40µg、プラセボ) が含まれ、スケジュールを 0 ～ 28 日間隔で 40µg と 20µg と比較します。 無作為化比率は 2:2:1 です。D0 から 2 の投与後 1 か月 (PD1 の 8 週間) までに収集されたデータは、PD1 の 13 週目に DSMB によってレビューされ、この委員会は安全性と免疫原性のデータをレビューし、 DSMB からの「実行」の決定により、確認された最適な用量強度とレジメン (つまり、0 ～ 28 日間隔) を使用してパート C に進むことができます。

フェーズ III パート C: フェーズ III は、パート B から選択された用量での BBV87 の安全性と免疫原性を 2 つの投与計画 (0 ～ 28 日間隔) で評価することを目的としています。 免疫原性サブセットは無作為化され、観察者が盲目的に制御されたコホートであり、安全性コホートは非盲検です。

治験ワクチンは 2 回投与シリーズとして投与されます。BBV87 は 0 日目と 28 日目に筋肉内投与されます。

この臨床戦略は、WHO の事前資格認定のための安全サンプル サイズの要件 (ワクチンに曝露した参加者が 3,000 人まで) に達するように設計されています。 この目的のために、パートAの最初のコンポーネントでは、90人の参加者が募集され、最初の投与後の安全性評価のために1週間追跡されます。 7 日目の安全性追跡調査 PD1 (投与後 1) データが得られた後、安全性データの DSMB レビューが行われます。

DSMB からの「実行」決定により、パート A の 2 番目のコンポーネントとパート B の募集が開始されます。パート A の 2 番目のコンポーネントでは、追加の参加者が登録されます。 パートAの両方のコンポーネントからのすべての参加者は、6か月で2回目の投与を受け、2回目の投与後6か月間追跡されます。 パート A は、潜在的な緊急使用レジメンのデータを 6 か月間隔で提供する場合があります。

パート B では、第 8 週 PD1 で得られたデータに基づいて、第 13 週に DSMB によって安全性分析が実施されます。 DSMB からの「実行」の決定により、選択された用量強度でパート C の採用がトリガーされます。 パート B の参加者は、D28 PD1 で 2 回目の投与を受け、2 回目の投与後 6 か月間追跡されます。

パート C の参加者は、D28 PD1 で 2 回目の投与を受け、2 回目の投与後 6 か月間フォローアップされます。

DSMB

- Go/No Go の決定は DSMB によって決定され、パート A から B に移動し、次に C に移動します (すなわち、20µg または 40µg)。 パート B は主に用量を決定し、パート C は 0 ～ 28 日のスケジュールで選択された用量の安全性と免疫原性プロファイルを確認するのに役立ちます。 安全性データは、DSMB 憲章に従って定義されているように、定期的に見直されます。 正式な順次停止ルールが設定され、DSMB と話し合った後、定義された統計手法を使用して形成される可能性があります。

安全性監視委員会 (SMC) IVI の安全性監視委員会 (SMC) は、研究の実施中に定期的に安全性データを見直します。

統計的方法 パート B の BBV87 20µg と比較した BBV87 40µg の優位性と、パート C のプラセボと比較した BBV87 選択最適用量の優位性を示す 2 つの主要な比較があります。

これら 2 つの比較の統計的仮説は次のとおりです。

BBV87 20μg と比較した BBV87 40μg の優位性を示すため • BBV87 40μg の 2 回目の投与後 28 日目にプラーク減少中和試験 (PRNT50) によって測定された中和抗体の GMT は、BBV87 20μg ワクチンの 2 回目の投与後 28 日目の GMT より優れています。 1 のマージン。

プラセボと比較したBBV87選択最適用量の優位性を実証する

• BBV87 の 2 回目の投与から 28 日後にプラーク減少中和試験 (PRNT50) によって測定された中和抗体の GMT は、選択された最適用量が、2 の優越比マージンを使用して、プラセボの 2 回目の投与から 28 日後の GMT よりも優れている (2) 最適な用量の選択パート B の選択された用量の確認とパート C の選択された用量の確認は、別々に考慮されます。 これら 2 つの比較に関して多重度の調整は行われません。 パート B の BBV87 40µg 対 BBV87 20µg の優位性検定は、片側検定を使用して 0.025 の有意水準で実行されます (両側検定を使用した 0.05 の有意水準に相当します)。 パート C で選択された BBV87 最適用量とプラセボの優位性検定は、片側検定を使用して 0.025 有意水準で実行されます。

実験方法

• チクングニアウイルスに対する中和抗体の持続性評価の力価は、PRNT50を使用して定量化されます。 チクングニア結合 IgG は、ELISA によって定量化されます。
• チクングニア熱が疑われる症例の場合：CHIKV（RT-PCR）を使用してチクングニア熱の症例を確認します（病気の急性期にできるだけ早く、発熱から7日以内に血液サンプルを採取します）。

さらに、DENV および ZIKV の qRT-PCR は、研究者の判断に従ってこれらの病因を除外するために、現地の慣行に基づいて研究サイトによって実行される場合があります。 あるいは、部位特異的 CHKV 臨床診断アルゴリズムが適用されます。

登録する推定参加者数: 合計 3,210 人の参加者が研究に登録されます。

部位別および年代層別のサンプルサイズの分布は次のとおりです。

N (パート A)= 450 人の参加者 (40µg; 0-6M スケジュール、BBV87 ワクチンで 300 人、プラセボで 150 人); N (パート B) = 400 人の参加者 (40µg および 20µg; 0 ～ 28 日のスケジュール; BBV87 ワクチンで 320 人、プラセボで 80 人); N (パート C) = 2,360 人の参加者 (選択された用量; 0 ～ 28 日のスケジュール、BBV87 ワクチンで 2,270 人、プラセボで 90 人)

安全性データを要約するために記述統計が使用されるため、パート A の安全性データに該当する場合、正式な検出力分析は行われません。 登録する参加者の推定数のうち、パート A の初期段階のプラセボのサンプル サイズ 30: 合計 3,210 人の参加者が研究に登録されます。

部位別および年代層別のサンプルサイズの分布は次のとおりです。

N (パート A)= 450 人の参加者 (40µg; 0-6M スケジュール、BBV87 ワクチンで 300 人、プラセボで 150 人); N (パート B) = 400 人の参加者 (40µg および 20µg; 0 ～ 28 日のスケジュール; BBV87 ワクチンで 320 人、プラセボで 80 人); N (パート C) = 2,360 人の参加者 (選択された用量; 0 ～ 28 日のスケジュール、BBV87 ワクチンで 2,270 人、プラセボで 90 人)

安全性データを要約するために記述統計が使用されるため、パート A の安全性データに該当する場合、正式な検出力分析は行われません。 成人（18 歳から 65 歳）のパート A の初期段階のプラセボのサンプル サイズ 30 は、研究グループでワクチン関連の SAE が観察されない場合、SAE の発生率が 10% 未満であるという 95% の信頼性を提供します。 成人（18 ～ 65 歳）および青年（12 ～ 17 歳）のパート A の第 2 フェーズのプラセボにおけるサンプルサイズ 120 では、ワクチン関連の SAE がない場合、SAE の発生率が 2% 未満であるという 95% の信頼性が得られます。勉強会で観察。 BBV87 40µg 群とプラセボ群の比率は 2:1 です。 パート A の合計サンプル サイズは 450 人の参加者です (BBV87 40µg グループの参加者 300 人、プラセボ グループの参加者 150 人)。

パート B で、並行群デザインからの 2 つの GMT 間の比率 (BBV87 40µg 対 20µg で 1:1 の比率) の優越性テストを使用すると、参加者の合計サイズが 320 人 (BBV87 ワクチン群あたり 160 人の参加者) で >90% が提供されます。平均レート (GMT 40µg から GMT 20µg) を検出する片側有意水準 2.5% での検出力は 1 より大きい。 免疫応答の変動係数は 3.0 と仮定されます。 BBV87 40µg (または 20µg) グループとプラセボ グループの 2:1 の比率では、240 人の参加者 [BBV87 40µg (または 20µg) グループの 160 人の参加者とプラセボ グループの 80 人の参加者] のサンプル サイズは、マージン平均比 2 で優位性を検出するための 2.5% の片側有意水準。 パート B の合計サンプル サイズは、2:2:1 の比率で 400 人の参加者です (BBV87 40µg グループの参加者 160 人、BBV87 20µg グループの参加者 160 人、比較グループの参加者 80 人)。

パート C の極めて重要な免疫原性サブコホートでは、3:1 の比率で合計 360 人の参加者 (270 人の BBV87 ワクチン接種者と 90 人のプラセボ接種者) が、優位性を検出するために 2.5% の片側有意水準で > 90% の検出力を提供します。 2 のマージン平均レートで。 免疫応答の変動係数は 3.0 と仮定されます。 サンプルサイズの計算では、10% の脱落率が想定されています。

安全性コホートでは、合計 2,000 人の参加者が BBV87 ワクチンを接種され、選択された最適用量の安全性データが得られます。

パート C の合計サンプル サイズは 2,360 人の参加者です。免疫原性サブコホートには 360 人の参加者 (BBV87 選択用量群で 270 人、プラセボ群で 90 人) が含まれ、安全性コホートには 2,000 人の参加者が選択された BBV87 用量を投与されています。