Sømløst kontrolleret forsøg for at evaluere sikkerhed og immunogenicitet af Chikungunya-vaccine i Latinamerika og Asien (IVICHIK001)

Protokolnummer: IVI-CHIK-001

Studiesteder: Studiedeltagere vil blive tilmeldt fra følgende websteder:

• Centro de Vacunacion Internacional S.A. CEVAXIN, Panama
• Centro de Estudios en Infectologia Pediatrica (CEIP), Colombia
• Centro de Atencion y Diagnostico de Enfermedades Infecciosas (CDI), Colombia
• Centro de Atención e Investigación Médica S.A.S.(CAIMED) Colombia
• Clinica de la Costa, Colombia.
• Centro de Estudios Clínicos Salud Avanzada. (CECLISA), Guatemala.
• Clinica Clínica San Agustín, Costa Rica.
• Tropisk medicin, Mahidol University, Thailand

Stedets hovedefterforskere:

• Dr. Xavier Saez-Llorens, MD Centro de Vacunacion Internacional S.A. CEVAXIN, Ciudad de Panama, Panama
• Dr Alexandra Sierra, MD Centro de Estudios en Infectologia Pediatrica (CEIP), Cali, Colombia
• Dr. Luis Angel Villar, MD Centro de Atencion y Diagnostico de Enfermedades Infecciosas (CDI), Colombia
• Myriam Tatiana Medina Bernal, MD. Centro de Atención e Investigación Médica S.A.S.(CAIMED) Colombia
• Dr. Andrés Angelo Cadena Bonfanti Clinica de la Costa, Colombia.
• Dr. Mario Melgar, MD. Centro de Estudios Clínicos Salud Avanzada. (CECLISA), Guatemala.
• Dr. Javier Cespedes, MD Clinica Clínica San Agustín, Costa Rica.
• Prof Punnee Pitisuttithum, MD Tropical Medicine, Mahidol University, Bangkok, Thailand

Studiehypotese

• Studiet er designet som et fase II/III adaptivt sømløst studie i raske forsøgspersoner i alderen 12 til 65 år for at etablere immunogenicitet og sikkerhedsprofiler for 2-dosis regimen af ​​inaktiveret BBV87 chikungunya vaccine i 3 endemiske lande i Asien og Latinamerika og for at vælge optimal dosisstyrke for bekræftende undersøgelsesfase (dvs. pivotal fase III baseret på immunogenicitetsendepunkt), for licensudstedelse. Dette studiedesign er sammensat af del A og B (dvs. 20 µg og 40 µg) for at understøtte valget af den optimale dosis i del C. Der vil således være 3 dele i undersøgelsen.
• Vaccinekuren er sikker og inducerer neutraliserende antistofrespons på CHIK baseret på fase 1-studiet udført i Indien, der vurderede 10 µg, 20 µg og 30 µg dosisstyrker. En yderligere sikkerhedsundersøgelse udføres i Indien med højere dosisstyrke (dvs. 40 µg).

Mål

Primære mål:

• For at evaluere sikkerheden og tolerabiliteten af ​​40 µg BBV87 administreret i 2 doser ved 0-6 M-skema (gælder for del A) og for at evaluere sikkerheden og tolerabiliteten af ​​20 µg og 40 µg BBV87 administreret i 2 doser efter 0-28 dages tidsplan ( gælder for del B og C).
• For at evaluere immunogenicitetsintervallerne for GMT'er af 20 µg og 40 µg BBV87 efter 28 dage PD2 administreret med 0-28 dages interval (gælder for del B og C).

Sekundære mål

• At evaluere immunogeniciteten i form af serokonvertering af 20 µg og 40 µg BBV87 efter 28 dage og 6 måneder PD2. (Gælder for del B og C).
• For at evaluere immunogeniciteten i form af GMT'er og serokonvertering af 40 µg BBV87 efter 28 dage PD2 administreret ved 0-6 M. (Gælder for del A).
• For at evaluere immunogeniciteten i form af GMT'er og serokonvertering af 20 µg og 40 µg af BBV87 28 dage PD1. (Gælder for del A, B og C).

Udforskende mål

• At beskrive antallet af bekræftede Chikungunya-tilfælde hos vaccine- og placebo-modtagere i løbet af 6 måneders opfølgningsperioden PD2. (Gælder for 3 dele, A, B og C).
• At udforske det tidlige immunrespons ved D14 PD1 i fase II for potentiel udbrudsbrug af vaccinen i fremtiden. (Gælder kun for del A 1. komponent).

Metode: Dette er et adaptivt sømløst fase II/III-studie. Dette studiedesign kombinerer målene for fase II-undersøgelsesstadiet med sikkerhed og dosisstyrkefund, før det flyttes til fase III som bekræftende stadie ved hjælp af immunogenicitetsendepunkt, til en enkelt studieprotokol, der flytter sig fra ét stadie til de efterfølgende stadier efter de regelmæssige gennemgange af sikkerhed af DSMB med Go/No Go-beslutninger defineret for hver del.

Det vil være et multicenter, randomiseret klinisk forsøg til at evaluere immunogenicitet og sikkerhed af BBV87-vaccine i Panama, Colombia og Thailand, og det vil blive planlagt i tre dele som nævnt nedenfor:

Fase II, del A: Et observatørblindt, randomiseret kontrolleret sikkerhedsstudie af 0-6M tidsplan med 40 µg i 12-65 årige forsøgspersoner. Aldersstratificering (dvs. 12-17 år og 18-65 år) er planlagt. Del A er rettet mod at teste dosisstyrke på 40 µg ved 0-6M tidsplan, før man går ind i et større sikkerheds- og immunogenicitetsstudie. Prøvestørrelsesberegningen i del A er baseret på sikkerhedsendepunktet og randomiseringsforholdet 2:1 med 2 behandlingsgrupper (dvs. gruppe 1: testvaccine med 40 µg BBV87 og gruppe 2: placebo).

Fase II del B: Anobservatør-blind, randomiseret, kontrolleret undersøgelse, der sammenligner to doser, 20 µg og 40 µg for at vurdere immunogenicitet og sikkerhed hos raske frivillige i alderen 12-65 år. Del B vil omfatte 3 undersøgelsesarme (20 µg, 40 µg og placebo) for at sammenligne 40 µg versus 20 µg med 0-28 dages mellemrum. Randomiseringsforholdet vil være 2:2:1. Dataene indsamlet fra D0 to en måned efter dosis 2 (8 uger PD1), vil blive gennemgået af DSMB i uge 13 PD1, og denne bestyrelse vil gennemgå sikkerheds- og immunogenicitetsdata og give anbefalinger til go/no go-beslutning om at fortsætte til del C. "go"-beslutningen fra DSMB vil tillade at fortsætte med del C med den bekræftede optimale dosisstyrke og regime (dvs. med 0-28 dages mellemrum).

Fase III del C: Fase III har til formål at evaluere sikkerheden og immunogeniciteten af ​​BBV87 ved den valgte dosis fra del B i to dosisregimer (0-28 dages mellemrum). Immunogenicitet-undergruppen vil være randomiseret, observatør-blinde kontrolleret kohorte, og sikkerhedskohorten vil være åben.

Forsøgsvaccinen administreres som 2-dosis-serier: BBV87 vil blive administreret intramuskulært på dag 0 og 28 dage.

Denne kliniske strategi er designet til at nå kravet om sikkerhedsprøvestørrelse (~3000 vaccineeksponerede deltagere) til WHO-prækvalifikation. Til dette formål vil der i den første komponent af del A blive rekrutteret 90 deltagere, og de vil blive fulgt i 1 uge til sikkerhedsvurdering efter den første dosis. Efter 7. dags sikkerhedsopfølgning PD1 (Post-dosis 1) data opnået, vil der være en DSMB gennemgang af sikkerhedsdata.

"Go"-beslutningen fra DSMB vil udløse følgende: anden komponent i del A og rekruttering til del B. I den anden komponent i del A vil yderligere deltagere blive tilmeldt. Alle deltagerne fra begge komponenter i del A vil modtage anden dosis efter 6 måneder og vil blive fulgt op i 6 måneder efter den anden dosis. Del A kan give data for en potentiel nødbehandling med 6 måneders interval.

I del B vil en sikkerhedsanalyse blive udført af DSMB i uge 13 baseret på data opnået i uge 8 PD1. "Go"-beslutningen fra DSMB vil udløse rekrutteringen til del C med den valgte dosisstyrke. Deltagere fra del B vil modtage anden dosis ved D28 PD1 og vil blive fulgt i 6 måneder efter den anden dosis.

Deltagere fra del C vil modtage anden dosis ved D28 PD1 og vil blive fulgt op i 6 måneder efter den anden dosis.

DSMB

-Go/No Go-beslutning vil blive bestemt af DSMB for at flytte fra del A til B og derefter til C ved hjælp af enkeltdosisstyrken (dvs. 20 µg eller 40 µg). Del B vil primært bestemme dosis, og del C vil tjene til at bekræfte sikkerheds- og immunogenicitetsprofilen for den valgte dosis i 0-28 dages skemaet. Sikkerhedsdata vil blive gennemgået regelmæssigt som defineret i DSMB charter. Formelle sekventielle stopregler vil blive opsat og kunne dannes ved hjælp af en defineret statistisk metode, når de er diskuteret med DSMB.

Sikkerhedsovervågningsudvalg (SMC) Sikkerhedsovervågningsudvalg (SMC) fra IVI vil gennemgå sikkerhedsdataene regelmæssigt under udførelsen af ​​undersøgelsen.

Statistiske metoder Der er to primære sammenligninger til at demonstrere overlegenhed af BBV87 40µg sammenlignet med BBV87 20µg i del B og overlegenhed af BBV87 valgt optimal dosis sammenlignet med placebo i del C.

De statistiske hypoteser for disse to sammenligninger er:

For at demonstrere overlegenheden af ​​BBV87 40µg sammenlignet med BBV87 20µg • GMT af neutraliseringsantistof målt ved plakreduktionsneutralisationstest (PRNT50) 28 dage efter anden dosis af BBV87 40µg er bedre end GMT 28 dage efter anden dosis af BBV87-ratio med 20µg-vaccination. margen på én (1).

For at demonstrere overlegenheden af ​​BBV87 valgte optimal dosis sammenlignet med placebo

• GMT af neutraliseringsantistof målt ved plakreduktionsneutraliseringstest (PRNT50) 28 dage efter anden dosis af den valgte BBV87-dosis er overlegen i forhold til GMT 28 dage efter anden dosis placebo ved brug af en overlegenhedsratio-margin på to (2) Den optiomale dosisvalg i del B og bekræftelse af den valgte dosis i del C behandles separat. Der tages ingen multiplicitetsjustering i forhold til disse to sammenligninger. Overlegenhedstesten af ​​BBV87 40 µg vs. BBV87 20 µg i del B vil blive udført ved et signifikansniveau på 0,025 ved brug af ensidig test (hvilket svarer til et signifikant niveau på 0,05 ved brug af en tosidet test). Overlegenhedstesten af ​​BBV87 valgt optimal dosis vs. placebo i del C vil blive udført ved signifikansniveauet 0,025 ved hjælp af en ensidig test.

Laboratoriemetoder

• Titre af neutraliserende antistoffers persistensvurdering mod Chikungunya-virus vil blive kvantificeret ved hjælp af PRNT50. Chikungunya-bindende IgG vil blive kvantificeret ved ELISA.
• For Chikungunya-mistænkte tilfælde: CHIKV (RT-PCR) vil blive brugt til at bekræfte Chikungunya-tilfælde (blodprøve vil blive taget i den akutte fase af sygdommen så hurtigt som muligt og inden for 7 dage efter feberstart).

Derudover kan qRT-PCR for DENV og ZIKV udføres af undersøgelsessted baseret på lokal praksis for at udelukke disse ætiologier i henhold til investigators vurdering. Alternativt vil stedspecifik CHKV klinisk diagnostisk algoritme blive anvendt.

Estimeret antal deltagere, der skal tilmeldes: I alt 3.210 deltagere vil blive tilmeldt undersøgelsen.

Prøvestørrelsesfordelingen efter dele og alderslag er som følger:

N (Del A) = 450 deltagere (40 µg; 0-6M tidsplan, 300 med BBV87-vaccine og 150 med placebo); N (Del B) = 400 deltagere (40 µg og 20 µg; 0-28 dages program; 320 med BBV87-vaccine og 80 med placebo); N (del C)=2.360 deltagere (valgt dosis; 0-28 dages skema, 2.270 med BBV87-vaccine og 90 med placebo)

Ingen formel magtanalyse, hvis det er relevant for sikkerhedsdataene i del A, da beskrivende statistik vil blive brugt til at opsummere sikkerhedsdataene. En stikprøvestørrelse på 30 i placebo i den indledende fase af del A blandt estimeret antal deltagere, der skal tilmeldes: I alt 3.210 deltagere vil blive tilmeldt undersøgelsen.

Prøvestørrelsesfordelingen efter dele og alderslag er som følger:

N (Del A) = 450 deltagere (40 µg; 0-6M tidsplan, 300 med BBV87-vaccine og 150 med placebo); N (Del B) = 400 deltagere (40 µg og 20 µg; 0-28 dages program; 320 med BBV87-vaccine og 80 med placebo); N (del C)=2.360 deltagere (valgt dosis; 0-28 dages skema, 2.270 med BBV87-vaccine og 90 med placebo)

Ingen formel magtanalyse, hvis det er relevant for sikkerhedsdataene i del A, da beskrivende statistik vil blive brugt til at opsummere sikkerhedsdataene. En prøvestørrelse på 30 i placebo i den indledende fase af del A blandt voksne (18 til 65 år) vil give 95 % sikker på, at forekomsten af ​​SAE er <10 %, hvis der ikke observeres vaccinerelaterede SAE i en undersøgelsesgruppe. Yderligere prøvestørrelse på 120 i placebo i anden fase af del A blandt voksne (18 til 65 år) og unge (12 til 17 år) vil give 95 % sikker på, at forekomsten af ​​SAE er <2 %, hvis der ikke er nogen vaccinerelaterede SAE’er. observeret i en studiegruppe. Med 2:1 forhold i BBV87 40µg gruppe og placebo gruppe. Den samlede stikprøvestørrelse for del A er 450 deltagere (300 deltagere i BBV87 40µg-gruppen og 150 deltagere i placebogruppen).

Ved at bruge overlegenhedstest for forholdet mellem to GMT'er fra parallelgruppedesign (1:1-forhold i BBV87 40µg vs. 20µg) i del B ville en samlet prøvestørrelse på 320 deltagere (160 deltagere pr. BBV87-vaccinegruppe) give >90 % effekt ved et ensidigt signifikansniveau på 2,5 % til at detektere en gennemsnitlig rato (GMT 40µg til GMT 20µg) er større end én (1). Variationskoefficienten på immunrespons antages at være 3,0. I forholdet 2:1 mellem BBV87 40µg (eller 20µg) gruppe og placebogruppe ville en prøvestørrelse på 240 deltagere [160 deltagere i BBV87 40µg (eller 20µg) gruppe og 80 deltagere i placebogruppen] give >80 % kraft ved en ensidigt signifikansniveau på 2,5 % for at detektere overlegenhed med margin-middelforhold på to (2). Den samlede stikprøvestørrelse for del B er 400 deltagere i et 2:2:1-forhold (160 deltagere i BBV87 40µg-gruppen, 160 deltagere i BBV87 20µg-gruppen og 80 deltagere i komparatorgruppen).

I den pivotale immunogenicitetssubkohorte i del C ville i alt 360 deltagere i et 3:1-forhold (270 BBV87-vaccinerede og 90 placebo-modtagere) give >90 % kraft ved et ensidigt signifikansniveau på 2,5 % til at påvise overlegenhed med margin gennemsnit rato på to (2). Variationskoefficienten på immunrespons antages at være 3,0. I stikprøvestørrelsesberegningerne er der antaget en frafaldsprocent på 10 %.

I sikkerhedskohorten vil i alt 2.000 deltagere modtage BBV87-vaccine for at have sikkerhedsdata for optimal udvalgt dosis.

Den samlede prøvestørrelse for del C er 2.360 patienter: immunogenicitetssubkohorten med 360 deltagere (270 i BBV87 udvalgt dosisgruppe og 90 i placebogruppen) og sikkerhedskohorten med 2.000 deltagere, der fik den valgte BBV87 dosis.