Sømløs kontrollert forsøk for å evaluere sikkerhet og immunogenisitet av Chikungunya-vaksine i Latin-Amerika og Asia (IVICHIK001)

Protokollnummer: IVI-CHIK-001

Studiesteder: Studiedeltakere vil bli påmeldt fra følgende nettsteder:

• Centro de Vacunacion Internacional S.A. CEVAXIN, Panama
• Centro de Estudios en Infectologia Pediatrica (CEIP), Colombia
• Centro de Atencion y Diagnostico de Enfermedades Infecciosas (CDI), Colombia
• Centro de Atención e Investigación Médica S.A.S.(CAIMED) Colombia
• Clinica de la Costa, Colombia.
• Centro de Estudios Clínicos Salud Avanzada. (CECLISA), Guatemala.
• Clinica Clínica San Agustín, Costa Rica.
• Tropisk medisin, Mahidol University, Thailand

Nettstedets hovedetterforskere:

• Dr Xavier Saez-Llorens, MD Centro de Vacunacion Internacional S.A. CEVAXIN, Ciudad de Panama, Panama
• Dr Alexandra Sierra, MD Centro de Estudios en Infectologia Pediatrica (CEIP), Cali, Colombia
• Dr Luis Angel Villar, MD Centro de Atencion y Diagnostico de Enfermedades Infecciosas (CDI), Colombia
• Myriam Tatiana Medina Bernal, MD. Centro de Atención e Investigación Médica S.A.S.(CAIMED) Colombia
• Dr Andrés Angelo Cadena Bonfanti Clinica de la Costa, Colombia.
• Dr Mario Melgar, MD. Centro de Estudios Clínicos Salud Avanzada. (CECLISA), Guatemala.
• Dr Javier Cespedes, MD Clinica Clínica San Agustín, Costa Rica.
• Prof Punnee Pitisuttithum, MD Tropical Medicine, Mahidol University, Bangkok, Thailand

Studer hypotese

• Studien er designet som en fase II/III adaptiv sømløs studie i friske forsøkspersoner i alderen 12 til 65 år for å etablere immunogenisitet og sikkerhetsprofiler for 2-dose-regime med inaktivert BBV87 chikungunya-vaksine i 3 endemiske land i Asia og Latin-Amerika og for å velge optimal dosestyrke for bekreftende studiefase (dvs. pivotal fase III basert på immunogenisitetsendepunkt), for lisensiering. Denne studiedesignen er sammensatt av deler A og B (dvs. 20 µg og 40 µg) for å støtte valget av den optimale dosen i del C. Dermed vil det være 3 deler i studien.
• Vaksineregimet er trygt og induserer nøytraliserende antistoffrespons mot CHIK basert på fase 1-studien utført i India og vurderte 10 µg, 20 µg og 30 µg dosestyrker. En ekstra sikkerhetsstudie blir utført i India med høyere dosestyrke (dvs. 40 µg).

Mål

Primære mål:

• For å evaluere sikkerheten og tolerabiliteten til 40 µg BBV87 administrert i 2 doser ved 0-6 M-skjema (gjelder for del A) og for å evaluere sikkerheten og tolerabiliteten til 20 µg og 40 µg BBV87 administrert i 2 doser etter 0-28 dagers tidsplan ( gjelder for del B og C).
• For å evaluere immunogenisitetsintervallene til GMT-er for 20 µg og 40 µg BBV87 etter 28 dager PD2 administrert med 0-28 dagers intervall (gjelder for del B og C).

Sekundære mål

• For å evaluere immunogenisiteten i form av serokonvertering av 20 µg og 40 µg BBV87 ved 28 dager og 6 måneder PD2. (Gjelder del B og C).
• For å evaluere immunogenisiteten i form av GMT og serokonvertering av 40 µg BBV87 etter 28 dager PD2 administrert ved 0-6 M. (gjelder for del A).
• For å evaluere immunogenisiteten i form av GMT og serokonvertering av 20 µg og 40 µg av BBV87 28 dager PD1. (Gjelder for deler A, B og C).

Utforskende mål

• For å beskrive antall bekreftede Chikungunya-tilfeller hos vaksine- og placebomottakere i løpet av 6 måneders oppfølgingsperiode PD2. (Gjelder for 3 deler, A, B og C).
• Å utforske den tidlige immunresponsen ved D14 PD1 i fase II for potensiell utbruddsbruk av vaksinen i fremtiden. (Gjelder kun del A 1. komponent).

Metodikk: Dette er en adaptiv sømløs fase II/III-studie. Dette studiedesignet kombinerer målene for fase II-undersøkelsesstadiet med funn av sikkerhet og dosestyrke, før man går over til fase III som bekreftende stadium ved bruk av immunogenisitetsendepunkt, til en enkelt studieprotokoll som går fra ett stadium til de påfølgende stadiene etter de vanlige gjennomgangene av sikkerhet av DSMB med Go/No Go-beslutninger definert for hver del.

Det vil være en multisenter, randomisert klinisk studie for å evaluere immunogenisiteten og sikkerheten til BBV87-vaksine i Panama, Colombia og Thailand, og den vil bli planlagt i tre deler som nevnt nedenfor:

Fase II del A: En observatørblind, randomisert kontrollert sikkerhetsstudie av 0-6M tidsplan med 40 µg i 12-65 år gamle forsøkspersoner. Aldersstratifisering (dvs. 12-17 år og 18-65 år) er planlagt. Del A er rettet mot å teste dosestyrke på 40 µg ved 0-6M tidsplan før man går over til en større sikkerhets- og immunogenisitetsstudie. Prøvestørrelsesberegningen av del A er basert på sikkerhetsendepunktet og randomiseringsforholdet 2:1 med 2 behandlingsgrupper (dvs. gruppe 1: testvaksine med 40 µg BBV87 og gruppe 2: placebo).

Fase II del B: En observatør-blind, randomisert, kontrollert studie som sammenligner to doser, 20 µg og 40 µg for å vurdere immunogenisitet og sikkerhet hos friske frivillige i alderen 12-65 år. Del B vil inkludere 3 studiearmer (20 µg, 40 µg og placebo) for å sammenligne 40 µg mot 20 µg med 0-28 dagers mellomrom. Randomiseringsforholdet vil være 2:2:1. Dataene samlet inn fra D0 to en måned etter dose 2 (8 uker PD1), vil bli gjennomgått av DSMB ved uke 13 PD1, og dette styret vil gjennomgå sikkerhets- og immunogenisitetsdata og gi anbefalinger for go/no go-beslutning om å fortsette til del C. "go"-beslutningen fra DSMB vil tillate å fortsette med del C med bekreftet optimal dosestyrke og regime (dvs. 0-28 dagers mellomrom).

Fase III del C: Fase III er rettet mot å evaluere sikkerheten og immunogenisiteten til BBV87 ved den valgte dosen fra del B, i to doseregimer (0-28 dagers mellomrom). Immunogenisitet-undergruppen vil være randomisert, observatørblindkontrollert kohort og sikkerhetskohorten vil være åpen.

Utredningsvaksinen administreres som 2-dose-serier: BBV87 vil bli administrert intramuskulært på dag 0 og 28 dager.

Denne kliniske strategien er utformet for å nå kravene til sikkerhetsprøvestørrelse (~3000 vaksineeksponerte deltakere) for WHO-prekvalifisering. For dette formålet, i den første komponenten av del A, vil 90 deltakere bli rekruttert og vil bli fulgt i 1 uke for sikkerhetsvurdering etter den første dosen. Etter 7. dag sikkerhetsoppfølging PD1 (Post-dose 1) data innhentet, vil det være en DSMB gjennomgang av sikkerhetsdata.

"Go"-beslutningen fra DSMB vil utløse følgende: andre komponent av del A og rekruttering til del B. I den andre komponenten av del A vil flere deltakere bli registrert. Alle deltakerne fra begge komponentene i del A vil motta andre dose ved 6 måneder og vil bli fulgt opp i 6 måneder etter den andre dosen. Del A kan gi data for et potensielt nødbruksregime med 6 måneders intervall.

I del B vil det bli utført en sikkerhetsanalyse av DSMB i uke 13 basert på data innhentet i uke 8 PD1. "Go"-beslutningen fra DSMB vil utløse rekrutteringen til del C med valgt dosestyrke. Deltakere fra del B vil motta andre dose ved D28 PD1 og vil bli fulgt i 6 måneder etter den andre dosen.

Deltakere fra del C vil få andre dose ved D28 PD1 og vil bli fulgt opp i 6 måneder etter andre dose.

DSMB

-Go/No Go-beslutning vil bli bestemt av DSMB for å flytte fra del A til B og deretter til C ved å bruke enkeltdosestyrken (dvs. 20 µg eller 40 µg). Del B vil primært bestemme dose og del C vil tjene til å bekrefte sikkerhets- og immunogenisitetsprofilen til den valgte dosen i 0-28 dagers tidsplanen. Sikkerhetsdata vil bli gjennomgått regelmessig som definert i DSMB-charter. Formelle sekvensielle stoppregler vil bli satt opp og kan dannes ved hjelp av en definert statistisk metode når de er diskutert med DSMB.

Safety Monitoring Committee (SMC) Safety Monitoring Committee (SMC) fra IVI vil gjennomgå sikkerhetsdataene med jevne mellomrom under gjennomføringen av studien.

Statistiske metoder Det er to primære sammenligninger for å demonstrere overlegenhet av BBV87 40 µg sammenlignet med BBV87 20 µg i del B og overlegenhet av BBV87 valgt optimal dose sammenlignet med placebo i del C.

De statistiske hypotesene for disse to sammenligningene er:

For å demonstrere overlegenhet av BBV87 40 µg sammenlignet med BBV87 20 µg • GMT av nøytraliseringsantistoff målt ved plakkreduksjonsnøytraliseringstest (PRNT50) 28 dager etter andre dose av BBV87 40 µg er overlegen GMT 28 dager etter andre dose med 20µg ratio med BBV87-vaksinasjon margin på én (1).

For å demonstrere overlegenhet av BBV87 valgte optimal dose sammenlignet med placebo

• GMT av nøytraliseringsantistoff målt ved plakkreduksjonsnøytraliseringstest (PRNT50) 28 dager etter andre dose av BBV87 valgt optimal dose er overlegen GMT 28 dager etter andre dose med placebo ved bruk av overlegenhetsratio margin på to (2) Det optionale dosevalget i del B og bekreftelse av valgt dose i del C vurderes separat. Ingen multiplisitetsjustering er tatt i forhold til disse to sammenligningene. Overlegenhetstesten av BBV87 40 µg vs. BBV87 20 µg i del B vil bli utført på et signifikansnivå på 0,025 ved bruk av ensidig test (som tilsvarer signifikant nivå på 0,05 ved bruk av en tosidig test). Overlegenhetstesten av BBV87 valgt optimal dose vs. placebo i del C vil bli utført på 0,025 signifikansnivå ved bruk av en ensidig test.

Laboratoriemetoder

• Titre av nøytraliserende antistoffers utholdenhetsvurdering mot Chikungunya-virus vil bli kvantifisert ved hjelp av PRNT50. Chikungunya-bindende IgG vil bli kvantifisert ved ELISA.
• For Chikungunya-mistenkte tilfeller: CHIKV (RT-PCR) vil bli brukt for å bekrefte Chikungunya-tilfeller (blodprøve vil bli tatt i den akutte fasen av sykdommen så snart som mulig og innen 7 dager etter feberstart).

I tillegg kan qRT-PCR for DENV og ZIKV utføres av studiestedet basert på lokal praksis for å utelukke disse etiologiene i henhold til etterforskerens vurdering. Alternativt vil stedsspesifikk CHKV klinisk diagnostisk algoritme bli brukt.

Estimert antall deltakere å melde seg på: Totalt 3 210 deltakere vil bli registrert i studien.

Prøvestørrelsesfordelingen etter deler og aldersstrata er som følger:

N (Del A) = 450 deltakere (40 µg; 0-6M tidsplan, 300 med BBV87-vaksine og 150 med placebo); N (Del B) = 400 deltakere (40 µg og 20 µg; 0-28 dagers tidsplan; 320 med BBV87-vaksine og 80 med placebo); N (del C)=2360 deltakere (valgt dose; 0-28 dagers tidsplan, 2270 med BBV87-vaksine og 90 med placebo)

Ingen formell effektanalyse hvis det er relevant for sikkerhetsdataene i del A, da beskrivende statistikk vil bli brukt for å oppsummere sikkerhetsdataene. En prøvestørrelse på 30 i placebo i den innledende fasen av del A blant estimert antall deltakere å melde seg på: Totalt 3 210 deltakere vil bli registrert i studien.

Prøvestørrelsesfordelingen etter deler og aldersstrata er som følger:

N (Del A) = 450 deltakere (40 µg; 0-6M tidsplan, 300 med BBV87-vaksine og 150 med placebo); N (Del B) = 400 deltakere (40 µg og 20 µg; 0-28 dagers tidsplan; 320 med BBV87-vaksine og 80 med placebo); N (del C)=2360 deltakere (valgt dose; 0-28 dagers tidsplan, 2270 med BBV87-vaksine og 90 med placebo)

Ingen formell effektanalyse hvis det er relevant for sikkerhetsdataene i del A, da beskrivende statistikk vil bli brukt for å oppsummere sikkerhetsdataene. En prøvestørrelse på 30 i placebo i den innledende fasen av del A blant voksne (18 til 65 år) vil gi 95 % trygghet på at forekomsten av SAE er <10 % dersom ingen vaksine-relaterte SAE er observert i en studiegruppe. Ytterligere prøvestørrelse på 120 i placebo i andre fase av del A blant voksne (18 til 65 år) og ungdom (12 til 17 år) vil gi 95 % trygghet på at forekomsten av SAE er <2 % hvis ingen vaksinerelaterte SAEs er observert i en studiegruppe. Med 2:1 forhold i BBV87 40 µg gruppe og placebo gruppe. Den totale prøvestørrelsen for del A er 450 deltakere (300 deltakere i BBV87 40µg-gruppen og 150 deltakere i placebogruppen).

Ved å bruke overlegenhetstest for forholdet mellom to GMT-er fra parallellgruppedesign (1:1-forhold i BBV87 40 µg vs. 20 µg) i del B, ville en total prøvestørrelse på 320 deltakere (160 deltakere per BBV87-vaksinegruppe) gi >90 % effekt ved et ensidig signifikansnivå på 2,5 % for å oppdage en gjennomsnittlig rato (GMT 40µg til GMT 20µg) er større enn én (1). Variasjonskoeffisienten på immunrespons antas å være 3,0. I forholdet 2:1 mellom BBV87 40µg (eller 20µg) gruppe og placebogruppe, ville en prøvestørrelse på 240 deltakere [160 deltakere i BBV87 40µg (eller 20µg) gruppe og 80 deltakere i placebogruppen] gi >80 % kraft ved en ensidig signifikansnivå på 2,5 % for å detektere overlegenhet med marginmiddelratio på to (2). Den totale prøvestørrelsen for del B er 400 deltakere i et 2:2:1-forhold (160 deltakere i BBV87 40 µg-gruppen, 160 deltakere i BBV87 20 µg-gruppen og 80 deltakere i komparatorgruppen).

I den pivotale immunogenisitet-subkohorten i del C ville totalt 360 deltakere i et 3:1-forhold (270 BBV87-vaksinerte og 90 placebo-mottakere) gi >90 % kraft ved et ensidig signifikansnivå på 2,5 % for å oppdage overlegenhet med margin gjennomsnitt rato på to (2). Variasjonskoeffisienten på immunrespons antas å være 3,0. I prøvestørrelsesberegningene er det antatt 10 % frafall.

I sikkerhetskohorten vil totalt 2000 deltakere motta BBV87-vaksine for å ha sikkerhetsdata for optimal valgt dose.

Den totale prøvestørrelsen for del C er 2 360 pasienter: immunogenisitetssubkohorten med 360 deltakere (270 i BBV87-selektert dosegruppe og 90 i placebogruppen) og sikkerhetskohorten med 2000 deltakere som fikk den BBV87-selekterte dosen.