Essai contrôlé sans faille pour évaluer l'innocuité et l'immunogénicité du vaccin contre le chikungunya en Amérique latine et en Asie (IVICHIK001)

Numéro de protocole : IVI-CHIK-001

Sites d'étude : les participants à l'étude seront inscrits à partir des sites suivants :

• Centro de Vacunación Internacional S.A. CEVAXIN, Panama
• Centro de Estudios en Infectologia Pediatrica (CEIP), Colombie
• Centro de Atencion y Diagnostico de Enfermedades Infecciosas (CDI), Colombie
• Centro de Atención e Investigación Médica S.A.S.(CAIMED) Colombie
• Clinique de la Costa, Colombie.
• Centro de Estudios Clínicos Salud Avanzada. (CECLISA),Guatemala.
• Clinique Clínica San Agustín,Costa Rica.
• Médecine tropicale, Université Mahidol, Thaïlande

Chercheurs principaux du site :

• Dr Xavier Saez-Llorens, MD Centro de Vacunacion Internacional S.A. CEVAXIN, Ciudad de Panama, Panama
• Dr Alexandra Sierra, MD Centro de Estudios en Infectologia Pediatrica (CEIP), Cali, Colombie
• Dr Luis Angel Villar, MD Centro de Atencion y Diagnostico de Enfermedades Infecciosas (CDI), Colombie
• Myriam Tatiana Medina Bernal, MD. Centro de Atención e Investigación Médica S.A.S.(CAIMED) Colombie
• Dr Andrés Angelo Cadena Bonfanti Clinica de la Costa, Colombie.
• Dr Mario Melgar, MD. Centro de Estudios Clínicos Salud Avanzada. (CECLISA),Guatemala.
• Dr Javier Cespedes, MD Clinica Clínica San Agustín,Costa Rica.
• Prof Punnee Pitisuttithum, MD Médecine tropicale, Université Mahidol, Bangkok, Thaïlande

Hypothèse de l'étude

• L'étude est conçue comme une étude adaptative transparente de phase II/III chez des sujets sains âgés de 12 à 65 ans afin d'établir les profils d'immunogénicité et d'innocuité du schéma posologique à 2 doses du vaccin BBV87 inactivé contre le chikungunya dans 3 pays d'endémie en Asie et en Amérique latine et de sélectionner les dose optimale pour la phase d'étude de confirmation (c'est-à-dire la phase pivot III basée sur le paramètre d'immunogénicité), pour l'homologation. Cette conception de l'étude est composée des parties A et B (c'est-à-dire 20 µg et 40 µg) pour appuyer la sélection de la dose optimale dans la partie C. Ainsi, il y aura 3 parties dans l'étude.
• Le schéma vaccinal est sûr et induit une réponse des anticorps neutralisants au CHIK sur la base de l'étude de phase 1 menée en Inde évaluant des dosages de 10 µg, 20 µg et 30 µg. Une étude de sécurité supplémentaire est en cours en Inde avec une dose plus élevée (c'est-à-dire 40 µg).

Objectifs

Objectifs principaux :

• Évaluer l'innocuité et la tolérabilité du BBV87 40µg administré en 2 doses selon le schéma 0-6 M (applicable à la partie A) et évaluer l'innocuité et la tolérabilité du BBV87 20µg et 40µg administré en 2 doses selon le schéma 0-28 jours ( applicable aux parties B et C).
• Évaluer l'immunogénicité en termes de MGT des 20 µg et 40 µg de BBV87 à 28 jours PD2 administrés à 0-28 jours d'intervalle (applicable aux parties B et C).

Objectifs secondaires

• Évaluer l'immunogénicité en termes de séroconversion des 20µg et 40µg BBV87 à 28 jours et 6 mois PD2. (Applicable aux parties B et C).
• Évaluer l'immunogénicité en termes de MGT et de séroconversion des 40 µg de BBV87 à 28 jours PD2 administrés à 0-6 M. (Applicable à la partie A).
• Évaluer l'immunogénicité en termes de MGT et de séroconversion des 20 µg et 40 µg de BBV87 28 jours PD1. (Applicable aux parties A, B et C).

Objectifs exploratoires

• Décrire le nombre de cas confirmés de Chikungunya chez les vaccinés et les receveurs de placebo au cours de la période de suivi de 6 mois PD2. (Applicable aux 3 parties, A, B et C).
• Explorer la réponse immunitaire précoce à J14 PD1 en phase II pour une utilisation potentielle du vaccin en cas d'épidémie à l'avenir. (Applicable à la partie A 1er composant uniquement).

Méthodologie : Il s'agit d'une étude adaptative continue de phase II/III. Cette conception de l'étude combine les objectifs de l'étape d'investigation de phase II avec la recherche de la sécurité et de la dose, avant de passer à la phase III en tant qu'étape de confirmation utilisant le critère d'évaluation de l'immunogénicité, dans un protocole d'étude unique passant d'une étape aux étapes suivantes après les examens réguliers de sécurité par DSMB avec des décisions Go/No Go définies pour chaque partie.

Il s'agira d'un essai clinique randomisé multicentrique pour évaluer l'immunogénicité et l'innocuité du vaccin BBV87 au Panama, en Colombie et en Thaïlande et il sera planifié en trois parties comme mentionné ci-dessous :

Phase II Partie A : Une étude d'innocuité contrôlée, randomisée et à l'insu de l'observateur du schéma 0-6M avec 40 µg chez des sujets âgés de 12 à 65 ans. Une stratification par âge (c'est-à-dire 12-17 ans et 18-65 ans) est prévue. La partie A vise à tester la dose de 40 µg selon un calendrier de 0 à 6 mois avant de passer à une étude d'innocuité et d'immunogénicité plus large. Le calcul de la taille de l'échantillon de la partie A est basé sur le critère d'innocuité et le rapport de randomisation 2:1 avec 2 groupes de traitement (c'est-à-dire, groupe 1 : vaccin test avec 40 µg de BBV87 et groupe 2 : placebo).

Phase II Partie B : Essai contrôlé randomisé en aveugle par un observateur comparant deux doses, 20 µg et 40 µg, pour évaluer l'immunogénicité et l'innocuité chez des volontaires sains âgés de 12 à 65 ans. La partie B comprendra 3 bras d'étude (20 µg, 40 µg et placebo) pour comparer 40 µg à 20 µg à 0-28 jours d'intervalle. Le rapport de randomisation sera de 2: 2: 1. Les données recueillies de J0 à un mois après la dose 2 (8 semaines PD1), seront examinées par le DSMB à la semaine 13 PD1, et ce conseil examinera les données de sécurité et d'immunogénicité et fournira des recommandations pour décision d'aller/ne pas aller pour passer à la partie C. La décision "aller" du DSMB permettra de passer à la partie C avec la dose et le schéma thérapeutique optimaux confirmés (c'est-à-dire à 0-28 jours d'intervalle).

Phase III, partie C : la phase III vise à évaluer l'innocuité et l'immunogénicité du BBV87 à la dose sélectionnée dans la partie B, dans un schéma posologique à deux doses (0 à 28 jours d'intervalle). Le sous-ensemble d'immunogénicité sera randomisé, une cohorte contrôlée en aveugle par un observateur et la cohorte de sécurité sera en ouvert.

Le vaccin expérimental est administré en série de 2 doses : BBV87 sera administré par voie intramusculaire aux jours 0 et 28 jours.

Cette stratégie clinique est conçue pour atteindre l'exigence de taille d'échantillon de sécurité (~ 3000 participants exposés au vaccin) pour la préqualification de l'OMS. À cette fin, dans le premier volet de la partie A, 90 participants seront recrutés et seront suivis pendant 1 semaine pour une évaluation de la sécurité après la première dose. Après l'obtention des données de suivi de sécurité du 7ème jour PD1 (post-dose 1), il y aura un examen DSMB des données de sécurité.

La décision "go" du DSMB déclenchera ce qui suit : deuxième volet de la partie A et recrutement pour la partie B. Dans le deuxième volet de la partie A, des participants supplémentaires seront inscrits. Tous les participants des deux composantes de la partie A recevront une deuxième dose à 6 mois et seront suivis pendant 6 mois après la deuxième dose. La partie A peut fournir des données pour un éventuel régime d'utilisation d'urgence avec un intervalle de 6 mois.

Dans la partie B, une analyse de sécurité sera effectuée par DSMB à la semaine 13 sur la base des données obtenues à la semaine 8 PD1. La décision "go" du DSMB déclenchera le recrutement pour la partie C avec la dose sélectionnée. Les participants de la partie B recevront la deuxième dose à J28 PD1 et seront suivis pendant 6 mois après la deuxième dose.

Les participants de la partie C recevront une deuxième dose à J28 PD1 et seront suivis pendant 6 mois après la deuxième dose.

DSMB

-La décision Go/No Go sera déterminée par le DSMB pour passer de la partie A à B, puis à C en utilisant le dosage à dose unique (c'est-à-dire 20 µg ou 40 µg). La partie B déterminera principalement la dose et la partie C servira à confirmer le profil d'innocuité et d'immunogénicité de la dose sélectionnée dans le schéma 0-28 jours. Les données de sécurité seront revues régulièrement comme défini par la charte DSMB. Des règles formelles d'arrêt séquentiel seront mises en place et pourraient être formées à l'aide d'une méthode statistique définie une fois discutée avec le DSMB.

Comité de surveillance de la sécurité (SMC) Le comité de surveillance de la sécurité (SMC) d'IVI examinera régulièrement les données de sécurité pendant la conduite de l'étude.

Méthodes statistiques Il existe deux comparaisons principales pour démontrer la supériorité du BBV87 40 µg par rapport au BBV87 20 µg dans la partie B et la supériorité de la dose optimale sélectionnée de BBV87 par rapport au placebo dans la partie C.

Les hypothèses statistiques de ces deux comparaisons sont :

Démontrer la supériorité du BBV87 40 µg par rapport au BBV87 20 µg • La MGT des anticorps de neutralisation mesurée par le test de neutralisation par réduction de plaque (PRNT50) à 28 jours après la deuxième dose de BBV87 40 µg est supérieure à la MGT à 28 jours après la deuxième dose de BBV87 20 µg en utilisant le rapport de supériorité marge de un (1).

Démontrer la supériorité de la dose optimale sélectionnée de BBV87 par rapport au placebo

• Le MGT d'anticorps de neutralisation mesuré par le test de neutralisation par réduction de plaque (PRNT50) à 28 jours après la deuxième dose de BBV87, la dose optimale sélectionnée est supérieur au MGT à 28 jours après la deuxième dose de placebo en utilisant une marge de rapport de supériorité de deux (2) La sélection de dose optimale dans la partie B et la confirmation de la dose sélectionnée dans la partie C sont examinées séparément. Aucun ajustement de multiplicité n'est effectué par rapport à ces deux comparaisons. Le test de supériorité du BBV87 40 µg par rapport au BBV87 20 µg dans la partie B sera effectué à un niveau de signification de 0,025 en utilisant un test unilatéral (ce qui équivaut à un niveau significatif de 0,05 en utilisant un test bilatéral). Le test de supériorité de la dose optimale sélectionnée de BBV87 par rapport au placebo dans la partie C sera effectué au niveau de signification de 0,025 à l'aide d'un test unilatéral.

Méthodes de laboratoire

• Les titres d'évaluation de la persistance des anticorps neutralisants contre le virus Chikungunya seront quantifiés à l'aide du PRNT50. Les IgG se liant au Chikungunya seront quantifiées par ELISA.
• Pour les cas suspects de Chikungunya : CHIKV (RT-PCR) sera utilisé pour confirmer les cas de Chikungunya (un prélèvement sanguin sera effectué pendant la phase aiguë de la maladie dès que possible et dans les 7 jours suivant l'apparition de la fièvre).

De plus, la qRT-PCR pour le DENV et le ZIKV peut être réalisée par site d'étude en fonction de la pratique locale pour exclure ces étiologies selon le jugement de l'investigateur. Alternativement, un algorithme de diagnostic clinique CHKV spécifique au site sera appliqué.

Estimation du nombre de participants à inscrire : Un total de 3 210 participants seront inscrits à l'étude.

La répartition des tailles d'échantillon par parties et strates d'âge est la suivante :

N (Partie A)= 450 participants (40µg ; calendrier 0-6M, 300 avec le vaccin BBV87 et 150 avec le placebo) ; N (Partie B) = 400 participants (40 µg et 20 µg ; calendrier 0-28 jours ; 320 avec le vaccin BBV87 et 80 avec le placebo) ; N (Partie C) = 2 360 participants (dose sélectionnée ; calendrier de 0 à 28 jours, 2 270 avec le vaccin BBV87 et 90 avec le placebo)

Aucune analyse de puissance formelle ne s'applique aux données de sécurité de la partie A, car des statistiques descriptives seront utilisées pour résumer les données de sécurité. Une taille d'échantillon de 30 dans le groupe placebo de la phase initiale de la partie A parmi le nombre estimé de participants à inscrire : un total de 3 210 participants seront inscrits à l'étude.

La répartition des tailles d'échantillon par parties et strates d'âge est la suivante :

N (Partie A)= 450 participants (40µg ; calendrier 0-6M, 300 avec le vaccin BBV87 et 150 avec le placebo) ; N (Partie B) = 400 participants (40 µg et 20 µg ; calendrier 0-28 jours ; 320 avec le vaccin BBV87 et 80 avec le placebo) ; N (Partie C) = 2 360 participants (dose sélectionnée ; calendrier de 0 à 28 jours, 2 270 avec le vaccin BBV87 et 90 avec le placebo)

Aucune analyse de puissance formelle ne s'applique aux données de sécurité de la partie A, car des statistiques descriptives seront utilisées pour résumer les données de sécurité. Une taille d'échantillon de 30 dans le placebo de la phase initiale de la partie A chez les adultes (18 à 65 ans) fournira 95 % de confiance que l'incidence des EIG est <10 % si aucun EIG lié au vaccin n'est observé dans un groupe d'étude. Une taille d'échantillon supplémentaire de 120 dans le placebo de la deuxième phase de la partie A chez les adultes (18 à 65 ans) et les adolescents (12 à 17 ans) fournira 95 % de confiance que l'incidence des EIG est <2 % si aucun EIG lié au vaccin n'est observé dans un groupe d'étude. Avec un ratio de 2:1 dans le groupe BBV87 40µg et le groupe placebo. La taille totale de l'échantillon de la partie A est de 450 participants (300 participants dans le groupe BBV87 40 µg et 150 participants dans le groupe placebo).

En utilisant le test de supériorité pour le rapport entre deux MGT de la conception en groupes parallèles (rapport 1: 1 dans BBV87 40 µg contre 20 µg) dans la partie B, une taille d'échantillon totale de 320 participants (160 participants par groupe de vaccin BBV87) fournirait > 90 % puissance à un niveau de signification unilatéral de 2,5 % pour détecter un ratio moyen (GMT 40 µg à GMT 20 µg) est supérieur à un (1). Le coefficient de variation de la réponse immunitaire est supposé égal à 3,0. Dans le rapport 2:1 entre le groupe BBV87 40µg (ou 20µg) et le groupe placebo, un échantillon de 240 participants [160 participants dans le groupe BBV87 40µg (ou 20µg) et 80 participants dans le groupe placebo] fournirait >80% de puissance à un niveau de signification unilatéral de 2,5 % pour détecter la supériorité avec un rapport moyen de marge de deux (2). La taille totale de l'échantillon de la partie B est de 400 participants dans un rapport de 2:2:1 (160 participants dans le groupe BBV87 40µg, 160 participants dans le groupe BBV87 20µg et 80 participants dans le groupe comparateur).

Dans la sous-cohorte pivot d'immunogénicité de la partie C, un total de 360 ​​participants dans un rapport de 3:1 (270 vaccinés contre le BBV87 et 90 receveurs de placebo) fournirait une puissance supérieure à 90 % à un niveau de signification unilatéral de 2,5 % pour détecter la supériorité avec un ratio moyen de marge de deux (2). Le coefficient de variation de la réponse immunitaire est supposé égal à 3,0. Dans les calculs de la taille de l'échantillon, un taux d'abandon de 10 % est supposé.

Dans la cohorte de sécurité, un total de 2 000 participants recevront le vaccin BBV87 pour disposer de données de sécurité sur la dose optimale sélectionnée.

La taille totale de l'échantillon de la partie C est de 2 360 participants : la sous-cohorte d'immunogénicité avec 360 participants (270 dans le groupe de dose sélectionnée de BBV87 et 90 dans le groupe placebo) et la cohorte de sécurité avec 2 000 participants recevant la dose sélectionnée de BBV87.