Sperimentazione controllata continua per valutare la sicurezza e l'immunogenicità del vaccino Chikungunya in America Latina e Asia (IVICHIK001)

Numero di protocollo: IVI-CHIK-001

Siti di studio: i partecipanti allo studio saranno arruolati dai seguenti siti:

• Centro de Vacunacion Internacional S.A. CEVAXIN, Panama
• Centro de Estudios en Infectologia Pediatrica (CEIP), Colombia
• Centro de Atencion y Diagnostico de Enfermedades Infecciosas (CDI), Colombia
• Centro de Atención e Investigación Médica S.A.S.(CAIMED) Colombia
• Clinica de la Costa, Colombia.
• Centro de Estudios Clinicos Salud Avanzada. (CECLISA),Guatemala.
• Clinica Clinica San Agustín, Costa Rica.
• Medicina tropicale, Mahidol University, Tailandia

Ricercatori principali del sito:

• Dott. Xavier Saez-Llorens, MD Centro de Vacunacion Internacional S.A. CEVAXIN, Ciudad de Panama, Panama
• Dott.ssa Alexandra Sierra, MD Centro de Estudios en Infectologia Pediatrica (CEIP), Cali, Colombia
• Dott. Luis Angel Villar, MD Centro de Atencion y Diagnostico de Enfermedades Infecciosas (CDI), Colombia
• Myriam Tatiana Medina Bernal, MD. Centro de Atención e Investigación Médica S.A.S.(CAIMED) Colombia
• Dr Andrés Angelo Cadena Bonfanti Clinica de la Costa, Colombia.
• Dott. Mario Melgar, MD. Centro de Estudios Clinicos Salud Avanzada. (CECLISA),Guatemala.
• Dott. Javier Cespedes, MD Clinica Clinica San Agustín, Costa Rica.
• Prof Punnee Pitisuttithum, MD Medicina tropicale, Mahidol University, Bangkok, Tailandia

Ipotesi di studio

• Lo studio è concepito come uno studio Adaptive Seamless di fase II/III in soggetti sani di età compresa tra 12 e 65 anni per stabilire i profili di immunogenicità e sicurezza del regime a 2 dosi del vaccino chikungunya BBV87 inattivato in 3 paesi endemici in Asia e America Latina e per selezionare il intensità della dose ottimale per la fase di studio di conferma (ovvero, fase III cardine basata sull'endpoint di immunogenicità), per l'autorizzazione. Questo disegno dello studio è composto dalle parti A e B (ovvero, 20 µg e 40 µg) per supportare la selezione della dose ottimale nella parte C. Pertanto, ci saranno 3 parti nello studio.
• Il regime vaccinale è sicuro e induce una risposta anticorpale neutralizzante al CHIK sulla base dello studio di fase 1 condotto in India che valuta i dosaggi di 10 µg, 20 µg e 30 µg. Un ulteriore studio sulla sicurezza è in corso di svolgimento in India con un dosaggio più elevato (ovvero 40 µg).

Obiettivi

Obiettivi primari:

• Per valutare la sicurezza e la tollerabilità del BBV87 da 40 µg somministrato in 2 dosi alla schedula 0-6 M (applicabile alla parte A) e per valutare la sicurezza e la tollerabilità del BBV87 da 20 µg e 40 µg somministrati in 2 dosi alla schedula 0-28 giorni ( applicabile alle parti B e C).
• Valutare l'immunogenicità in termini di GMT del BBV87 da 20 µg e 40 µg a 28 giorni PD2 somministrato a intervalli di 0-28 giorni (applicabile alle parti B e C).

Obiettivi secondari

• Valutare l'immunogenicità in termini di sieroconversione del BBV87 20µg e 40µg a 28 giorni e 6 mesi PD2. (Applicabile alle parti B e C).
• Valutare l'immunogenicità in termini di GMT e sieroconversione del BBV87 da 40 µg a 28 giorni PD2 somministrato a 0-6 M. (Applicabile alla parte A).
• Valutare l'immunogenicità in termini di GMT e sieroconversione di 20 µg e 40 µg di BBV87 28 giorni PD1. (Applicabile alle parti A, B e C).

Obiettivi esplorativi

• Descrivere il numero di casi confermati di Chikungunya nei destinatari del vaccino e del placebo durante il periodo di follow-up di 6 mesi PD2. (Applicabile a 3 parti, A, B e C).
• Esplorare la risposta immunitaria precoce a D14 PD1 nella fase II per un potenziale uso focolaio del vaccino in futuro. (Applicabile solo alla parte A 1° componente).

Metodologia: questo è uno studio adattativo di fase II/III senza soluzione di continuità. Questo disegno di studio combina gli obiettivi della fase sperimentale di fase II con la determinazione della sicurezza e del dosaggio, prima di passare alla fase III come fase di conferma utilizzando l'endpoint di immunogenicità, in un unico protocollo di studio che passa da una fase alle fasi successive dopo le revisioni periodiche di sicurezza da DSMB con decisioni Go/No Go definite per ogni parte.

Sarà uno studio clinico multicentrico randomizzato per valutare l'immunogenicità e la sicurezza del vaccino BBV87 a Panama, Colombia e Tailandia e sarà pianificato in tre parti come indicato di seguito:

Fase II Parte A: uno studio di sicurezza controllato, randomizzato, in cieco, con schedula 0-6 mesi con 40 µg in soggetti di età compresa tra 12 e 65 anni. È prevista la stratificazione per età (ovvero 12-17 anni e 18-65 anni). La parte A ha lo scopo di testare una dose di 40 µg con una schedula 0-6 M prima di passare a uno studio più ampio sulla sicurezza e l'immunogenicità. Il calcolo della dimensione del campione della Parte A si basa sull'endpoint di sicurezza e sul rapporto di randomizzazione 2:1 con 2 gruppi di trattamento (ovvero, Gruppo 1: vaccino di prova con 40 µg di BBV87 e Gruppo 2: placebo).

Fase II Parte B: uno studio in cieco, randomizzato, controllato che confronta due dosi, 20 µg e 40 µg per valutare l'immunogenicità e la sicurezza in volontari sani di età compresa tra 12 e 65 anni. La Parte B includerà 3 bracci di studio (20 µg, 40 µg e placebo) per confrontare 40 µg rispetto a 20 µg a intervalli di 0-28 giorni. Il rapporto di randomizzazione sarà 2:2:1. I dati raccolti da D0 a un mese dopo la dose 2 (8 settimane PD1), saranno esaminati dal DSMB alla settimana 13 PD1, e questa commissione esaminerà i dati sulla sicurezza e sull'immunogenicità e fornirà raccomandazioni per decisione go/no go di procedere alla Parte C. La decisione "go" del DSMB consentirà di procedere con la parte C con il dosaggio e il regime ottimali confermati (ovvero, a distanza di 0-28 giorni).

Fase III Parte C: la fase III ha lo scopo di valutare la sicurezza e l'immunogenicità di BBV87 alla dose selezionata dalla parte B, in due regimi di dosaggio (0-28 giorni di distanza). Il sottogruppo di immunogenicità sarà randomizzato, la coorte controllata dall'osservatore cieco e la coorte di sicurezza sarà in aperto.

Il vaccino sperimentale viene somministrato come serie di 2 dosi: BBV87 verrà somministrato per via intramuscolare nei giorni 0 e 28 giorni.

Questa strategia clinica è progettata per raggiungere il requisito della dimensione del campione di sicurezza (~ 3000 partecipanti esposti al vaccino) per la prequalificazione dell'OMS. A tal fine, nella prima componente della Parte A, verranno reclutati 90 partecipanti e seguiti per 1 settimana per la valutazione della sicurezza dopo la prima dose. Dopo il 7° giorno di follow-up sulla sicurezza dei dati PD1 (post-dose 1) ottenuti, ci sarà una revisione DSMB dei dati sulla sicurezza.

La decisione "via" del DSMB attiverà quanto segue: seconda componente della Parte A e reclutamento per la parte B. Nella seconda componente della parte A, verranno iscritti ulteriori partecipanti. Tutti i partecipanti di entrambi i componenti della parte A riceveranno la seconda dose a 6 mesi e saranno seguiti per 6 mesi dopo la seconda dose. La Parte A può fornire dati per un potenziale regime di uso di emergenza con intervallo di 6 mesi.

Nella parte B, un'analisi di sicurezza sarà effettuata dal DSMB alla settimana 13 sulla base dei dati ottenuti nella settimana 8 PD1. La decisione "via" del DSMB attiverà il reclutamento per la parte C con il dosaggio selezionato. I partecipanti della parte B riceveranno la seconda dose a D28 PD1 e saranno seguiti per 6 mesi dopo la seconda dose.

I partecipanti della parte C riceveranno la seconda dose a D28 PD1 e saranno seguiti per 6 mesi dopo la seconda dose.

DSMB

-La decisione Go/No Go sarà determinata dal DSMB per passare dalla parte A alla B e quindi alla C utilizzando la singola concentrazione della dose (cioè, 20 µg o 40 µg). La parte B determinerà principalmente la dose e la parte C servirà a confermare il profilo di sicurezza e immunogenicità della dose selezionata nel programma 0-28 giorni. I dati sulla sicurezza saranno rivisti su base regolare come definito dalla carta del DSMB. Saranno impostate regole formali di arresto sequenziale che potrebbero essere formate utilizzando un metodo statistico definito una volta discusso con DSMB.

Comitato di monitoraggio della sicurezza (SMC) Il comitato di monitoraggio della sicurezza (SMC) di IVI esaminerà regolarmente i dati sulla sicurezza durante lo svolgimento dello studio.

Metodi statistici Ci sono due confronti primari per dimostrare la superiorità di BBV87 40 µg rispetto a BBV87 20 µg nella Parte B e la superiorità della dose ottimale selezionata di BBV87 rispetto al placebo nella Parte C.

Le ipotesi statistiche per questi due confronti sono:

Per dimostrare la superiorità di BBV87 40µg rispetto a BBV87 20µg • Il GMT dell'anticorpo di neutralizzazione misurato mediante il test di neutralizzazione della riduzione della placca (PRNT50) a 28 giorni dopo la seconda dose di BBV87 40µg è superiore al GMT a 28 giorni dopo la seconda dose di vaccinazione BBV87 20µg utilizzando il rapporto di superiorità margine di uno (1).

Per dimostrare la superiorità di BBV87 è stata selezionata la dose ottimale rispetto al placebo

• GMT dell'anticorpo di neutralizzazione misurato mediante test di neutralizzazione della riduzione della placca (PRNT50) a 28 giorni dopo la seconda dose di BBV87 La dose ottimale selezionata è superiore al GMT a 28 giorni dopo la seconda dose di placebo utilizzando il margine del rapporto di superiorità di due (2) La selezione della dose ottimale nella Parte B e la conferma della dose selezionata nella Parte C sono considerate separatamente. Non viene effettuato alcun aggiustamento per la molteplicità rispetto a questi due confronti. Il test di superiorità di BBV87 40µg rispetto a BBV87 20µg nella Parte B verrà eseguito a un livello di significatività di 0,025 utilizzando un test unilaterale (che equivale al livello significativo di 0,05 utilizzando un test a due code). Il test di superiorità della dose ottimale selezionata di BBV87 rispetto al placebo nella Parte C verrà eseguito al livello di significatività 0,025 utilizzando un test unilaterale.

Metodi di laboratorio

• I titoli della valutazione della persistenza degli anticorpi neutralizzanti contro il virus Chikungunya saranno quantificati utilizzando il PRNT50. Le IgG che legano Chikungunya saranno quantificate mediante ELISA.
• Per i casi sospetti di Chikungunya: CHIKV (RT-PCR) verrà utilizzato per confermare i casi di Chikungunya (il campione di sangue verrà prelevato durante la fase acuta della malattia il prima possibile ed entro 7 giorni dall'inizio della febbre).

Inoltre, la qRT-PCR per DENV e ZIKV può essere eseguita dal sito dello studio in base alla pratica locale per escludere queste eziologie secondo il giudizio dello sperimentatore. In alternativa, verrà applicato l'algoritmo diagnostico clinico CHKV sito-specifico.

Numero stimato di partecipanti da arruolare: allo studio saranno arruolati un totale di 3.210 partecipanti.

La distribuzione delle dimensioni del campione per parti e strati di età è la seguente:

N (Parte A)= 450 partecipanti (40µg; schedula 0-6M, 300 con vaccino BBV87 e 150 con placebo); N (Parte B)= 400 partecipanti (40µg e 20 µg; programma 0-28 giorni; 320 con vaccino BBV87 e 80 con placebo); N (Parte C)=2.360 partecipanti (dose selezionata; schedula 0-28 giorni, 2.270 con vaccino BBV87 e 90 con placebo)

Nessuna analisi formale della potenza se applicabile ai dati sulla sicurezza nella parte A, in quanto verranno utilizzate statistiche descrittive per riassumere i dati sulla sicurezza. Una dimensione del campione di 30 nel placebo della fase iniziale della Parte A tra Numero stimato di partecipanti da arruolare: allo studio saranno arruolati un totale di 3.210 partecipanti.

La distribuzione delle dimensioni del campione per parti e strati di età è la seguente:

N (Parte A)= 450 partecipanti (40µg; schedula 0-6M, 300 con vaccino BBV87 e 150 con placebo); N (Parte B)= 400 partecipanti (40µg e 20 µg; programma 0-28 giorni; 320 con vaccino BBV87 e 80 con placebo); N (Parte C)=2.360 partecipanti (dose selezionata; schedula 0-28 giorni, 2.270 con vaccino BBV87 e 90 con placebo)

Nessuna analisi formale della potenza se applicabile ai dati sulla sicurezza nella parte A, in quanto verranno utilizzate statistiche descrittive per riassumere i dati sulla sicurezza. Una dimensione del campione di 30 nel placebo della fase iniziale della Parte A tra gli adulti (da 18 a 65 anni) fornirà il 95% di fiducia che l'incidenza di eventi avversi gravi sia <10% se non si osservano eventi avversi correlati al vaccino in un gruppo di studio. Un'ulteriore dimensione del campione di 120 nel placebo della seconda fase della Parte A tra adulti (da 18 a 65 anni) e adolescenti (da 12 a 17 anni) fornirà il 95% di fiducia che l'incidenza di SAE sia <2% se non sono presenti SAE correlati al vaccino osservato in un gruppo di studio. Con rapporto 2:1 nel gruppo BBV87 40µg e nel gruppo placebo. La dimensione totale del campione della Parte A è di 450 partecipanti (300 partecipanti nel gruppo BBV87 40µg e 150 partecipanti nel gruppo placebo).

Utilizzando il test di superiorità per il rapporto tra due GMT dal disegno a gruppi paralleli (rapporto 1:1 in BBV87 40µg vs. 20µg) nella Parte B, una dimensione totale del campione di 320 partecipanti (160 partecipanti per gruppo di vaccino BBV87) fornirebbe >90% la potenza a un livello di significatività unilaterale del 2,5% per rilevare un rapporto medio (da GMT 40 µg a GMT 20 µg) è maggiore di uno (1). Il coefficiente di variazione sulla risposta immunitaria è assunto pari a 3,0. Nel rapporto 2:1 tra il gruppo BBV87 40µg (o 20µg) e il gruppo placebo, un campione di 240 partecipanti [160 partecipanti nel gruppo BBV87 40µg (o 20µg) e 80 partecipanti nel gruppo placebo] fornirebbe >80% di potenza a un livello di significatività unilaterale del 2,5% per rilevare la superiorità con un rapporto medio del margine di due (2). La dimensione totale del campione della Parte B è di 400 partecipanti in un rapporto 2:2:1 (160 partecipanti nel gruppo BBV87 40µg, 160 partecipanti nel gruppo BBV87 20µg e 80 partecipanti nel gruppo di confronto).

Nella sottocoorte di immunogenicità cardine nella Parte C, un totale di 360 partecipanti in un rapporto 3:1 (270 vaccinati BBV87 e 90 riceventi placebo) fornirebbe una potenza >90% a un livello di significatività unilaterale del 2,5% per rilevare la superiorità con margine medio rato di due (2). Il coefficiente di variazione sulla risposta immunitaria è assunto pari a 3,0. Nei calcoli della dimensione del campione, si presume un tasso di abbandono del 10%.

Nella coorte di sicurezza, un totale di 2.000 partecipanti riceverà il vaccino BBV87 per avere dati sulla sicurezza della dose ottimale selezionata.

La dimensione totale del campione della Parte C è di 2.360 partecipanti: la sottocoorte di immunogenicità con 360 partecipanti (270 nel gruppo con dose selezionata di BBV87 e 90 nel gruppo con placebo) e la coorte di sicurezza con 2.000 partecipanti che hanno ricevuto la dose selezionata di BBV87.